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文章标题：Plasma Proteomic Insights for Identification of Novel Predictors and Potential Drug Targets in Atrial Fibrillation: A Prospective Cohort Study and Mendelian Randomization Analysis
中文标题：血浆蛋白质组学用于识别房颤的新预测因子和潜在药物靶点:一项前瞻性队列研究和孟德尔随机化分析
发表期刊：Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology
发表时间：2024年10月
影响因子：9.1/Q1
目前，没有可靠的方法可以预测和预防早期心房颤动 （AF）。本研究旨在鉴定与 AF 相关的血浆蛋白，以发现生物标志物和潜在的药物靶点。
分析方法
英国生物样本库制药蛋白质组学项目使用 Olink 平台检查了 2923 种循环蛋白，构成了这项前瞻性队列研究的基础。英国生物样本库制药蛋白质组学项目包括一个随机选择的发现队列和联盟选择的复制队列。该研究的终点是事件 AF，使用国际疾病分类第十修订版代码确定。在两个队列中使用 Cox 比例风险模型评估血浆蛋白与事件 AF 之间的相关性。两个队列中存在的蛋白质都经过孟德尔随机化分析以描述因果关系，利用顺式蛋白数量性状位点作为遗传工具。使用受试者工作特征曲线下面积评估已鉴定蛋白质对 AF 的预测效果，并探讨其成药性。
结果分析
1. 队列分析
该研究共包括 38784 名符合纳入标准的参与者，34546 人为发现队列，4238 人作为复制队列。在中位随访期为 14.5 年的发现队列中，记录了 1894 例房颤病例，而在随访期为 14.4 年的复制队列中，记录了 451 例房颤病例。
2. 房颤相关蛋白间相关性分析
利用年龄和性别调整后的 Cox 比例风险模型（模型 1）确定了与房颤密切相关的血浆蛋白，然后再使用 Cox 模型 2 和 3 仔细评估了与房颤风险相关的蛋白质，在发现队列中发现了 172 种蛋白质，在复制队列中发现了 54 种蛋白质，取交集后得到21种与房颤密切相关的生物标志物（图1）。分析这21种蛋白间的Spearman相关性，发现通过同一组测定的蛋白具有高度相关性（图2）。
3. 21种房颤相关蛋白的Cox分析和MR分析
Cox 模型显示在发现和复制队列中，这21种蛋白均被发现与房颤有关（图3A, B）。随后利用MR分析探索蛋白与房颤的因果关系，发现两种蛋白质（RET和COL4A1）与房颤存在显著的因果关系（图3C）。
4. 成药性分析
考虑到 COL4A1 和 RET 与房颤之间的因果关系，作者利用可药用基因列表、ChEMB 和 DrugBank 数据库以及临床试验注册数据库进一步评估了 RET 的可药用性和临床药物开发进展。由于 COL4A1 的功能是结构蛋白，因此未考虑其可药用性。研究发现，RET 确实是一个可药用的靶点，目前已经有几种靶向RET的小分子药物，主要用于癌症相关疗法（表 2）。
5. 模型分析
作者选择公认的房颤预测模型CHARGE-AF 和 HARMS2-AF 模型作为基础模型，引入RET 蛋白和 COL4A1 蛋白作为新的因子形成增强模型，利用ROC曲线下面积（AUC）来评估预测性能，发现RET 在发现队列中适度提高了 CHARGE-AF 和 HARMS2-AF 的性能，COL4A1 在所有队列中持续提高了两个模型对 3 年、5 年和 10 年房颤风险的预测准确性（图4）。
6. 动物实验验证
作者建立了一个房颤小鼠模型验证RET抑制在房颤发病中的作用，小鼠给予选择性 RET 激酶抑制剂治疗，治疗结束后，从成年小鼠体内急性分离出心房肌细胞，记录心房钙循环的变化。结果显示，RET 抑制显著增加了心房的自发钙释放（图5）。
文章小结
COL4A1 和 RET 与 AF 的发生有关。RET 被确定为预防 AF 的潜在药物靶点，而 COL4A1 则作为 AF 预测的生物标志物。需要进一步的研究来评估靶向这些蛋白质以降低 AF 风险的有效性。今天为大家分享的文章纯公共数据挖掘+统计分析，就发到了一区！如果你也想在临床方向发高分文章，不妨试试这个省钱省事又省力的思路吧！
