导
语
近年来，心血管疾病在全球范围内的发病率持续攀升，已成为威胁人类健康的主要疾病之一。作为全球心血管领域的权威组织，美国心脏协会致力于推动心血管疾病的研究与防治工作。2024年11月16日至18日，2024年美国心脏协会科学会议（AHA）将在芝加哥举行，这是一个汇集全球心血管领域顶尖专家、学者和从业者的盛会。此次会议将聚焦于最佳科学和心血管临床实践，涵盖基础研究、临床实践、人群研究和转化医学等多个方面，旨在推动心血管疾病研究的创新与发展，促进国际间学术交流和合作。
梅斯医学特邀中国医学科学院阜外医院的颜红兵教授，围绕主题“嵌合型Y染色体丢失与 ST 段抬高型心肌梗死患者全因死亡率增加有关”的主题展开专访。
点击视频观看
在您的研究领域中，嵌合型Y染色体丢失在心血管疾病中的角色受到广泛关注，想请您谈谈这项研究的设计背景和设计思路。
这项研究最近在芝加哥举行的美国心脏协会（AHA）上发表，研究指出，在ST段抬高型心肌梗死患者中，嵌合型Y染色体的丢失可能与全因死亡率的增加有关。那么，为了更好地理解这一发现，我们首先需要解释什么是嵌合型Y染色体的丢失。
嵌合型Y染色体的丢失是遗传学中的一个概念，嵌合型Y染色体丢失(mosaic loss of Y chromosome (LOY), mLOY)是指男性部分体细胞因Y染色体(Y chromosome, ChrY)丢失而与非LOY细胞形成的遗传嵌合现象。主要在血液中可以检测到，并在临床上具有潜在的标志物意义。
简单来说，随着年龄的增长，特别是70岁以上的男性，Y染色体的丢失变得较为普遍，这实际上反映了生物体的衰老过程。如果衰老过度，就可能与其他疾病产生联系。已有大量研究，包括在《Nature》等顶级期刊上发表的研究，以及动物实验，都表明Y染色体的丢失与衰老、心肌纤维化、心衰及死亡率增加有关。
因此，我们考虑将这一发现应用于急性心肌梗死患者的治疗中。近年来，虽然关于急性心肌梗死（AMI）的研究和临床治疗取得了显著进展，但是急性心肌梗死仍然是目前全球疾病致死的主要原因之一。即使接受了理想的标准化治疗，如血运重建、双联抗血小板治疗和降脂治疗，标准治疗后一年事件率仍达4.8%-7.1%。
传统的治疗方式是归类治疗，即对每位患者采用相似的标准治疗方案。然而，对于不同衰老程度的患者，这种治疗方法可能并不理想。因此，我们的研究旨在通过寻找新的生物标志物，以发现更高危的患者群体，从而实施更精准的治疗，降低治疗后的发生率。
具体来说，我们的研究回顾了2017年3月至2020年1月期间，在阜外医院接受急诊PCI治疗的1,200例患者的数据。其中928例为男性，剩余为女性，作为对照组。我们希望探究Y染色体丢失与患者预后的关系。由于国内病例数较多，我们的研究设计正是旨在深入了解这一问题，并明确了我们的研究目的。
在分析此类复杂的生物医学数据时，统计方法的选择对于得出可靠结论至关重要。能否请您说明一下，在分析嵌合型Y染色体丢失与全因死亡率之间的关系时，您使用了哪些统计方法，以及是否控制了其他可能影响结果的因素？
在现代年轻研究生和医生的学术背景下，他（她）们在统计学领域的知识远远超越了我们三四十年前的水平。在进行我们的研究时，我们不仅深入探讨了统计学问题，还专门咨询了统计学领域的专家。我们深知，研究结果的可靠性紧密依赖于所采用的统计学方法。
在内部讨论之后，我们也向统计学专家求教，最终采取了多种常用的统计方法来分析嵌合型Y染色体与全因死亡率的关系。这些方法包括Kaplan-Meier曲线、单因素和多因素Cox回归分析，以及限制性立方样条图等（摘要的结果未展示）。同时，我们也参考了国际上的类似研究，以了解他们所采用的统计学方法，这些方法通常是被广泛认可的。
针对这个问题中的第二个小问题，关于其他影响因素的控制，这一点在临床研究中至关重要。若不控制这些临床因素，可能会导致结果的偏移，从而使结论不可信。因此，我们在研究中校正了传统的心血管危险因素，包括年龄、性别、与心肌梗死相关的三高（高血压、高脂血症、糖尿病）、体重指数（BMI）、周围动脉疾病史以及吸烟等。这些因素都可能对研究结果产生影响，因此我们对它们进行了严格的控制，这也正是我们研究方法科学性的体现。
针对嵌合型Y染色体丢失在心血管疾病中的作用，未来的研究将会更加深入。请问您认为有哪些研究方向值得进一步探索？
首先，让我们回顾一下928例患者的初步研究结果。我们注意到，Y染色体的丢失在10%-40%的范围内是可以界定的。在深入研究我们的病人群体，并参考了相关文献后，我们定义Y染色体丢失的标准≥18%（校正包括年龄在内的传统心血管危险因素后）。这意味着在100个男性患者中，如果有18%出现Y染色体丢失，我们将其定义为阳性。值得注意的是，随着年龄的增长，尤其是到了70岁以上的男性，Y染色体的丢失是普遍现象，因此我们设定了这个界值。
接下来，我们观察了一年到三年的全因死亡风险。结果显示，具有Y染色体丢失的患者，一年的死亡风险增加了2.45倍，两年的风险增加了2.11倍，三年的风险增加了1.88倍。这表明Y染色体丢失与死亡风险之间存在持续的关联。
然而，需要注意的是，我们的研究对象都接受了所谓的GDMT治疗，即指南指导下的标准治疗。这意味着，一些相对高危的患者的风险因素已经被降低，这可能是我们得到的结果显著性差异不那么明显的原因。可以想象，如果没有接受这种标准治疗，死亡风险可能会更高。
此外，我们还观察了女性患者。如果Y染色体丢失小于18%，即没有Y染色体丢失的女性患者，其全因死亡率较没有Y染色体丢失的女性患者有所增加，这表明在治疗女性患者时也需要格外小心。
尽管我们的研究存在一些局限性，比如研究对象已经接受了标准治疗和血运重建，固有风险已经降低，但这项研究为我们未来的研究方向提供了重要启示。未来的研究应该更加细致地区分年龄段，特别是像European Heart Journal中提到的，针对80岁以上人群的研究。在我们的928例样本中，80岁以上的患者并不多，如果将这一群体纳入研究，可能会观察到更多临床结果。
除此之外，我们还需要建立一个预测模型，以确定Y染色体丢失的程度和相应的干预措施，以降低患者的风险。我们也在探索其他方面的问题，比如Y染色体丢失在心脏疾病中的实际分布情况，不同人种和年龄段的差异，以及绘制嵌合型Y染色体丢失的遗传图谱。
基于这些发现，我们可以开发新的生物标志物，并将其应用于心血管疾病，不仅限于心肌梗死患者，还可能包括高血压和代谢综合征患者。无论是年轻医生还是研究生，这都是我们未来面临的挑战，我们将继续深入研究，以更清晰地理解这一问题。
中国医学科学院阜外医院
颜红兵 教授
颜红兵，中国医学科学院阜外医院主任医师，教授，北京协和医学院博导
国家胸痛中⼼专委会副主席
《中国介⼊⼼脏病学杂志》执⾏主编
《中华⼼⾎管病杂志》等 10 个专业杂志编委
美国⼼脏病学会会⼠（FACC）
欧洲⼼脏病学会会⼠（FESC）研究⽅向：急性⼼梗临床与转化医学研究
审核专家：颜红兵教授
编辑：Potato
