你今天吃早餐了吗？在快节奏的现代生活里，“不吃早餐”似乎成了一种见怪不怪的现象。每天清晨，闹钟响起后的匆匆忙忙，让许多伙伴在赶时间的慌乱中舍弃了这一天中极为重要的一餐。
有小伙伴可能要说，少吃一顿早餐没什么大不了的，还能顺便减减肥。但事实并非如此！这看似微不足道的举动背后，可能隐藏着巨大的健康危机。
近日，来自浙江大学医学院王迪课题组、浙江大学爱丁堡大学联合学院研究员刘琬璐课题组等的研究人员，在顶刊Cell发表了一篇题为“A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense”的研究论文[1]，绘制了小肠双向营养供给环境的全面、高分辨率图谱，可视化了营养吸收的时空动力学和细胞类型趋向性等核心特征，并发现“不吃早餐”的生活方式，会导致小肠细胞脂质过度吸收，从而增加代谢疾病的风险。
doi: 10.1016/j.cell.2024.08.012
小肠——营养的超级高速公路
在我们的消化系统中，小肠扮演着至关重要的角色。它不仅负责分泌激素、与肠道内的有益细菌互动以及保护我们免受病原体的侵害，最重要的是，它就像一条“营养输送带”，是食物被分解和吸收的主要场所。
小肠有一个特别的功能，那就是能够从两个方向获取营养：
● 肠内侧：从小肠内部直接吸收来自食物和肠道微生物产生的营养物质。
● 浆膜侧：通过血管从其他器官（如肝脏和脂肪组织）吸收营养，为小肠自身提供能量。
这两种不同的营养供应方式对人体有着非常重要的影响。例如，当人们摄入葡萄糖时，如果选择口服而非静脉注射，即使血浆中的葡萄糖浓度相同，口服葡萄糖所激发的胰岛素释放量也会比静脉注射多出三倍。这种现象被称为肠促胰岛素效应。此外，在治疗肠道功能障碍患者时，采用肠外营养（即不通过胃肠道给予营养）的方式也会影响肠道的健康状态，比如损害肠道屏障和免疫功能。
因此，小肠双向营养供给在生理学的调控差异引起了研究团队的注意。
营养吸收的时空动态和细胞类型特异性
为了深入研究小肠双向营养供应系统如何影响身体，研究人员设计了三种不同的小鼠喂养模型：
1. 假手术组：这些小鼠保持正常的饮食习惯。
2. 全肠外营养组（TPN组）：这些小鼠被剥夺了食物，但通过尾静脉输注获得营养。
3. 饥饿组：这些小鼠也被剥夺了食物，但是只接受生理盐水的输注。
假手术组与TPN组的对比帮助科学家了解肠道内部直接吸收营养的重要性。TPN组与饥饿组的对比则揭示了通过血液提供营养的作用。
图：小鼠喂养模型分组情况
此外，研究人员开发了一种新的技术来提取肠道间质液（GIF），这是一种在小肠内积累的液体，它反映了小肠内的微环境和细胞之间的相互作用。
通过分析GIF的代谢产物，他们发现，肠内侧优先富集与脂质相关的代谢产物，而浆膜侧诱导了更多与碳水化合物和有机酸相关的代谢产物积累。值得注意的是，对物种来源的分析表明，GIF代谢产物中有相当一部分是由微生物群产生的，这提示，微生物群衍生的代谢产物对小肠细胞外空间环境有重大的贡献。
图：不同营养供给侧代谢产物积累情况
随后，为深入了解宿主和微生物组之间的跨尺度相互作用，研究者进行了生物信息学分析，结果显示，肠道内部的营养供给影响脂肪吸收、消化以及保护性屏障的功能。而血液提供（浆膜侧）的营养则对维持肠道结构完整性、免疫功能等起着关键作用。
图：生物信息学分析
双向营养供应对小肠生理功能的影响
小肠细胞的功能在绒毛的不同位置（底部、中部和顶部）有着精细的调控。研究人员通过分析不同组别小鼠的小肠细胞scRNA-seq数据，确认了六种不同的细胞群，并发现这些细胞在不同位置上的基因表达差异主要与屏障功能有关。当营养供给发生变化时，负责吸收营养的区域也会相应调整。例如，当从肠道内部提供营养时，相关基因会在绒毛顶部更加活跃；而从血液提供营养时，这些基因的活性则会减弱。
那么这种调节的具体机制又是什么呢？
研究者接下来分析了GIF代谢组学数据，发现了一种细胞松弛素H（CyH），能够破坏细胞骨架。CyH在肠道内侧供营养时含量较低，而在浆膜侧供营养时含量较高。
接着，研究人员通过分析空肠中的真菌菌群，发现全肠外营养组（TPN组）和饥饿组的小鼠其真菌菌群组成发生了显著变化，多样性也有所减少。特别地，一种能产生细胞松弛素的真菌——Alternaria tenuissima在TPN组中富集。
通过进一步的实验，研究者推测TPN可能促进了CyH的累积，从而导致小肠屏障功能受损。为了验证这一点，他们使用了抗真菌药物和抗生素进行实验，结果表明真菌和细菌之间的平衡对维持小肠健康至关重要。
为了更直观地观察细胞间的连接情况，研究者还使用了透射电镜（TEM）。这些观察结果支持了之前的假设。最终，通过一系列体内实验，研究人员证实：CyH确实会导致小肠上皮完整性受损。
图：两种营养供应方式通过真菌代谢轴影响上皮细胞的空间分区功能及小肠屏障完整性
饮食模式对代谢疾病的影响
最后，研究者探索了肠内营养缺乏如何诱导小肠营养吸收的动态适应，图像分析结果显示，与其他时间处理的小鼠相比，经过 16 小时 TPN 处理的小鼠绒毛内胆固醇和谷氨酰胺的吸收达到峰值，这一时间间隔与人类不吃早餐的情况类似。
因此，为探究模仿不吃早餐（BSF）的喂养模式的相对长期影响，研究者设计了一种喂养装置，将小鼠分为三组：模拟不吃早餐组、模拟不吃午餐组、模拟不吃晚餐组。
结果显示，与其他组别相比，“不吃早餐组”的小鼠相比体重略有增加，关键胆固醇转运蛋白基因 Npc1l1 的表达水平显著增加，脂肪酸转运蛋白基因 Fabp2 的表达水平也有所增加，提示不吃早餐（BSF）模式对营养吸收适应的影响更大。
令人惊讶的是，即使在停止不吃早餐的模式后，这些小鼠仍然保持了较高的脂质吸收率。进一步的研究发现，在特定的时间窗口内跳过早餐会影响染色质结构，从而引发小肠上皮细胞中脂质吸收的持续性变化。
图：不吃早餐进食模式导致系统代谢稳态受损
不仅如此，不吃早餐还增加了患代谢疾病的风险。研究人员使用易患动脉粥样硬化的载脂蛋白E缺陷小鼠（Apoe -/-）进行实验，发现不吃早餐会增强小肠对胆固醇的吸收。这导致全身血清中的甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，同时粪便中排泄的胆固醇减少。此外，不吃早餐还会显著增加动脉粥样硬化病变面积，并在这些病变中积累更多的脂质和胶原蛋白。
综上所述，这篇重磅研究为我们深入阐述了小肠在独特营养环境下的时空调节机制，为进一步理解饮食-微生物-上皮细胞在小肠和全身生理中的协调作用提供了重要依据，同时，研究结果也表明：不吃早餐不仅会影响短期的营养吸收，还会带来长期的健康风险！
因此，守护健康，从小事做起，从明天开始，早起一刻钟，美美地吃顿早餐吧～
参考文献：
Zhang J, Tian R, Liu J, et al. A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense. Cell. 2024 Oct 19:S0092-8674(24)00903-6.
