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导语：你是否想过，肠道激素与胆固醇代谢之间存在着怎样紧密的联系？中国研究团队发现了一种肠道激素Cholesin，为治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化等疾病提供了全新的思路和潜在靶点。
胆固醇作为细胞膜的重要组成部分及多种生物活性物质的前体，在人体生理过程中扮演着至关重要的角色。
然而，血液中胆固醇水平过高会引发一系列心血管疾病，如动脉粥样硬化等，严重威胁人类健康。胆固醇代谢是一个复杂且精细的过程，主要包括肠道对胆固醇的吸收以及肝脏对胆固醇的合成与代谢调节。
在正常生理状态下，肠道吸收的胆固醇和肝脏自身合成的胆固醇之间存在着一种微妙的平衡关系。肠道中的胆固醇吸收主要通过位于肠上皮细胞顶端表面的Niemann-PicktypeC1-like1（NPC1L1）蛋白来实现，吸收后的胆固醇会被包装成乳糜微粒进入淋巴循环，最终进入血液循环。
而肝脏是胆固醇合成的主要场所，通过一系列复杂的酶促反应，以乙酰辅酶A为原料合成胆固醇，其中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）是胆固醇合成的关键限速酶。
尽管目前对于胆固醇代谢的一些基本过程和关键分子机制已经有了一定的了解，但仍然存在许多未解决的问题。例如，肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成之间是如何进行协调的？是否存在一些未知的信号分子或调控机制来维持这种平衡？
王一国团队与南方医科大学南方医院张惠杰团队今年在Cell杂志发表了一篇题为“A Gut-Derived Hormone Regulates Cholesterol Metabolism”的文章，为这一领域的研究带来了新的曙光，试图填补这些研究空白。
研究方法
本研究是一项基础医学研究，旨在探索肠道激素对胆固醇代谢的调节作用。研究中构建了多种实验动物模型，包括不同饮食喂养的小鼠（如正常饮食、高脂饮食等）。同时对小鼠进行了基因编辑操作，如构建了Cholesin基因敲除小鼠（CholesinIKO）、肠道特异性基因敲除小鼠（IKO）以及肝脏特异性GPR146敲除小鼠（LKO）等。此外，研究者还采集了人类血液样本（613例，年龄18~80岁，汉族）进行分析。
主要终点指标包括血浆胆固醇水平、肝脏胆固醇合成相关基因的表达等。次要终点指标有血浆甘油三酯水平、脂蛋白水平、肝脏脂质含量、动脉粥样硬化病变程度等。
研究结果
一种胆固醇诱导的肠道激素：Cholesin
在动物实验中，喂食高脂饮食的小鼠肠道胆固醇吸收增加，同时血浆中一种约23kDa的蛋白质（经鉴定为Cholesin）水平升高。在人类中，进食后血浆Cholesin水平也显著升高。Cholesin在肠道组织中高表达，尤其是小肠和结肠。
通过对Cholesin基因的分析，发现其在人类和小鼠中具有高度保守性。并且在人类染色体7p22区域的两个单核苷酸多态性（SNPs），即rs10236293和rs1007765，与血浆胆固醇水平显著相关，其中rs1007765可促进Cholesin表达并与较低的血浆胆固醇水平相关。
NPC1L1介导的胆固醇摄取促进Cholesin分泌
在细胞实验中，Cholesin-GFP与APOA1-mCherry共定位，表明Cholesin在肠上皮细胞中表达（图1A）。胆固醇可剂量依赖性地促进Cholesin在细胞培养基中的分泌，而NPC1L1的敲低会破坏胆固醇吸收和Cholesin分泌（图1B）。
在动物实验中，使用NPC1L1抑制剂（依折麦布）或NPC1L1基因敲除都能有效阻断肠道胆固醇吸收和Cholesin分泌（图1C、D），进一步研究发现Cholesin是通过外泌体分泌的。
Cholesin调节血浆胆固醇水平
在人类中，血浆Cholesin水平与总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平呈负相关，与甘油三酯（TG）水平也呈负相关，与APOB相关但与APOA1无关。
在小鼠中，Cholesin IKO小鼠血浆胆固醇水平显著升高，肝脏胆固醇含量增加，血浆脂蛋白如HDL-C、LDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）生前也升高。同时，CholesinIKO小鼠肝脏中胆固醇合成基因的表达增加，VLDL分泌增加。
GPR146是Cholesin的受体
通过组织结合实验发现Cholesin在肝脏、脂肪组织、肾脏和骨骼肌等组织中有结合信号。在细胞实验中，利用全基因组CRISPR-Cas9筛选鉴定出GPR146是Cholesin的受体。
进一步的体内外实验证实Cholesin与GPR146具有高亲和力结合，Cholesin结合缺陷型的GPR146突变体无法恢复Cholesin的结合。
Cholesin抑制胆固醇合成
在小鼠中，Cholesin可剂量依赖性地抑制肝脏Hmgcr的表达，多次注射Cholesin比单次注射对肝脏Hmgcr表达的抑制作用更明显，同时可降低血浆和肝脏胆固醇水平。
在Gpr146 LKO小鼠中，Cholesin对胆固醇合成和血浆TC水平的抑制作用减弱，而补充野生型GPR146可恢复这种抑制作用。Cholesin通过抑制PKA-ERK1/2信号通路，进而抑制SREBP2控制的胆固醇合成。
Cholesin对心血管疾病的保护作用
在Ldlr-1-小鼠中，Cholesin单独或与瑞舒伐他汀（Ros）联合使用，都能显著降低胆固醇合成基因的表达和血浆TC水平，减少动脉粥样硬化病变。并且联合使用时可减轻Ros单独使用导致的胆固醇合成代偿性增加，对血浆TC水平和动脉粥样硬化病变的抑制作用更明显，同时还能减少体重增加、降低TG水平、减少肝脏脂质积累和炎症。
总结讨论
该研究发现了一种新的肠道激素Cholesin，它通过与GPR146结合，抑制PKA-ERK1/2信号通路，从而调节胆固醇代谢，为治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化提供了新的靶点。
该研究不仅鉴定了新的激素及其受体，还详细阐述了其作用机制，包括对胆固醇合成、吸收和分泌等多个环节的影响，以及在心血管疾病中的保护作用。这为进一步理解肠道-肝脏轴在胆固醇代谢中的作用提供了重要的理论依据，也为开发新的治疗策略提供了潜在的方向。
参考文献
HU X, CHEN F, JIA L, et al. A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism[J]. Cell, 2024, 187(7): 1685-1700.e18. DOI: 10.1016/j.cell.2024.02.024.
