【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：在与胰腺癌的斗争中，预测肿瘤的转移路径是提高患者生存率的关键。一项新研究通过深入探索肝脏的分子和细胞特征，揭示了胰腺癌转移的早期信号，为开发针对性治疗策略提供了新视角。
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研究背景
胰腺癌（PaC）因其高度侵袭性和早期转移倾向而成为全球癌症死亡的主要原因之一。尽管手术切除为可能的治疗方法，但术后转移的发生率高，且多数患者在确诊时已错过最佳手术时机。此外，胰腺癌的生物学行为和转移模式复杂，使得预测个体患者的转移风险和时机成为临床一大挑战。
2024年8月，Nature杂志发表了一篇题为“Multi-Parametric Atlas of the Pre-Metastatic Liver for Prediction of Metastatic Outcome in Early-Stage Pancreatic Cancer”的文章，旨在通过多参数分析前转移性肝脏活检，为早期胰腺癌患者的转移风险和器官倾向性提供预测。
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研究方法
本研究是一项前瞻性观察性研究，旨在通过多参数分析预测早期胰腺癌患者的转移结果。研究纳入了49例局部胰腺癌患者和19例非癌性胰腺病变对照患者，他们在胰腺切除手术期间接受了肝脏活检。研究将患者分为四组：早期（术后6个月内）或晚期（术后6个月后）肝转移（LiM）、肝外转移（EHM）和无病生存者（NED）。研究的主要终点是预测转移的准确性，次要终点包括转移的时间和模式（图1）。
图1 肝脏中的基因表达模式与未来复发的关联
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研究结果
胰腺癌转移风险的分子预测
在对早期胰腺癌患者进行的前瞻性研究中，研究者们发现，通过多参数分析肝脏活检样本，可以预测患者的转移风险。具体来说，研究团队通过代谢组学、组织学、单细胞转录组学和多重成像方法，对49例胰腺癌患者和19例非癌性胰腺病变患者的肝脏活检样本进行了深入分析。
结果显示，与对照组相比，胰腺癌患者的肝脏中出现了明显的炎症标志物增加，其中，中性粒细胞外陷阱（NET）的富集、Ki-67的上调和肝脏肌酸的显著降低，是区分未来发生转移和无病生存者的关键因素。
转移模式的细胞决定因素
进一步的细胞层面分析揭示了胰腺癌肝脏预转移龛中的免疫细胞变化。研究发现，未来发生肝转移（LiM）的患者肝脏中T细胞小叶浸润较少、脂肪变性程度较低以及更高水平的瓜氨酸化H3。相比之下，发展为肝外转移（EHM）的患者则表现出干扰素靶基因（如MX1、NR1D1）的过表达和CD11B+ NK细胞的增加。这些发现表明，特定的免疫细胞亚群和它们的活化状态可能在胰腺癌的转移过程中起到关键作用（图）。
图1 肝脏免疫细胞的特征鉴定
代谢重编程与转移的相关性
在代谢层面，研究者们观察到胰腺癌患者的肝脏中肌酸和肌酐水平显著降低，而精氨酸和脯氨酸代谢则显著增强。这些代谢变化可能与肿瘤的侵袭性和转移能力密切相关。特别是，肝脏肌酸水平的降低与患者发生肝转移的时间显著相关，这提示了肌酸代谢可能在胰腺癌的转移过程中发挥重要作用。
机器学习模型的预测能力
研究中开发的机器学习模型，通过结合上述分子、细胞和代谢参数，成功预测了手术时的转移结果，准确率达到了78%。模型特别在预测早期肝转移（LiM＜6）方面表现出色，敏感性为90%，特异性为87%，显示出该模型在临床应用中的巨大潜力。
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总结讨论
本研究的结果强调了在胰腺癌管理中，对肝脏预转移龛进行多参数分析的重要性。通过揭示胰腺癌转移的分子和细胞基础，本研究为开发新的治疗策略提供了科学依据。特别是，代谢组学和免疫细胞分析的结果为未来靶向治疗的开发提供了新的视角。此外，机器学习模型的成功预测表明，结合多参数数据的计算模型可能在个体化医疗中发挥关键作用，有助于为患者提供更精确的治疗选择。
尽管本研究在胰腺癌转移预测领域取得了显著进展，但仍需在更大的患者群体中进一步验证这些发现。未来的研究还应探索这些预转移龛特征如何与现有的临床参数和治疗响应相结合，以实现更全面的胰腺癌患者管理。此外，深入理解肝脏预转移龛中免疫细胞和代谢变化的分子机制，将有助于开发新的治疗靶点，从而改善胰腺癌患者的预后。
参考文献
BOJMAR L, ZAMBIRINIS C P, HERNANDEZ J M, et al. Multi-parametric atlas of the pre-metastatic liver for prediction of metastatic outcome in early-stage pancreatic cancer. Nat Med. 2024 Aug;30(8): 2170-2180. doi: 10.1038/s41591-024-03075-7
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编辑：耳东
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排版：半夏
