【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：一项创新研究开发了一种无需药物的口服纳米马达递送系统，通过模拟人体免疫系统机制，实现对溃疡性结肠炎的精准治疗。
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研究背景
炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一类慢性、复发性的肠道炎症性疾病。近年来，随着工业化进程的加快，IBD的发病率在全球范围内呈上升趋势。IBD的发病机制复杂，涉及遗传、免疫、环境和微生物等多种因素。
目前，IBD的治疗主要依赖于免疫抑制剂和生物制剂，但这些治疗手段存在疗效有限、副作用大、费用高昂等问题。因此，开发新型、安全、有效的治疗方案是该领域的研究空白和面临的挑战。
2024年6月，Science Advances杂志发表了一篇题为“Oral Microsphere Formulation of M2 Macrophage-mimetic Janus Nanomotor for Targeted Therapy of Ulcerative Colitis”的文章，为IBD的治疗提供了新的思路。
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研究方法
研究者开发了一种新型口服给药系统，该系统利用M2型巨噬细胞膜包覆的Janus纳米马达（Motor@M2M），并嵌入海藻酸钠微球（SAM）中。这种设计使得Motor@M2M在胃中的恶劣环境下得到保护，并能在肠道中释放（图1）。
图1 Motor@M2M@SAM的制备及其用于UC治疗的机制
在这项研究中，涉及了七个不同的实验组别，每个组别都代表了一种特定的处理方式，用于研究对UC的影响：
正常组：未进行任何处理的健康小鼠；
模型组：给予DSS诱导UC模型；
SAM组：给予海藻酸钠微球；
PLGA@M2M@SAM组：给予PLGA（一种生物可降解的聚合物）纳米颗粒和M2M膜包覆的SAM；
Motor@SAM组：给予Janus纳米马达包覆的SAM；
MnO2@M2M@SAM组：给予MnO2纳米马达和M2M膜包覆的SAM；
Motor@M2M@SAM组：给予Janus纳米马达和M2M膜包覆的SAM。
并在UC小鼠模型中，系统地评估了Motor@M2M@SAM的靶向效率、肠道屏障穿透性和治疗效果，包括炎症中和、巨噬细胞重编程、ROS清除、肠道屏障恢复和肠道菌群调节。
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研究结果
DAI的改善
在本研究中，Motor@M2M@SAM组小鼠的DAI明显低于模型组，表明该治疗显著改善了UC小鼠的临床症状。具体数据显示，Motor@M2M@SAM组的DAI从实验前的（3.2±0.4）分降至治疗后的（1.2±0.2）分，与模型组的（2.9±0.3）分相比，具有统计学差异（P＜0.001）。这表明Motor@M2M@SAM通过减轻肠道炎症，有效降低了疾病活动度（图2）。
图2 不同制剂间DAI评分的曲线图分析
体重变化与结肠长度
治疗组小鼠的体重在治疗期间逐渐恢复，与模型组相比，体重丢失显著减少（P＜0.01）。此外，结肠长度在Motor@M2M@SAM组也得到了明显的保护，平均结肠长度从模型组的（5.8±0.6） cm增加至（7.2±0.5） cm（P＜0.01）。这些结果表明，Motor@M2M@SAM不仅减轻了炎症，还促进了结肠黏膜的修复和肠道功能的恢复（图3）。
图3 七组小鼠体重随时间变化的曲线图，体重百分比标准化为第0天的体重
组织病理学改善
通过HE染色观察到，Motor@M2M@SAM组小鼠结肠黏膜的炎症细胞浸润减少，黏膜结构更加完整。病理评分由模型组的（7.1±0.8）分降至（3.2±0.5）分（P＜0.001），显示出显著的组织保护作用。
血清和结肠组织炎症因子水平
ELISA检测结果显示，Motor@M2M@SAM组小鼠血清及结肠组织中的TNF-α和IL-6水平显著下降。血清TNF-α水平由治疗前的（120±15） pg/ml降至（60±10 pg/ml（P＜0.01），IL-6水平由治疗前的（88±12） pg/ml降至（40±8） pg/ml（P＜0.001）。结肠组织中的相应炎症因子也呈现出类似的下降趋势。
氧化应激水平的降低
通过DHE染色检测结肠组织中的ROS水平，发现Motor@M2M@SAM组的ROS水平显著低于模型组（P＜0.001）。此外，通过免疫荧光染色观察到，抗氧化酶HO-1的表达在治疗组中上调，进一步证实了Motor@M2M@SAM具有清除氧化自由基、减轻氧化损伤的能力。
紧密连接蛋白表达增强
免疫荧光和Western blot检测显示，Motor@M2M@SAM组小鼠结肠组织中紧密连接蛋白ZO-1和occludin的表达显著高于模型组（P＜0.001），提示治疗有助于恢复结肠黏膜屏障功能。
巨噬细胞极化调整
流式细胞仪分析显示，Motor@M2M@SAM组小鼠结肠组织中M1型巨噬细胞比例下降，而M2型巨噬细胞比例上升。M1型巨噬细胞比例由模型组的60%±5%降至30%±4%（P＜0.001），M2型巨噬细胞比例由模型组的25%±3%增至50%±5%（P＜0.001）。这一结果表明，Motor@M2M@SAM通过促进巨噬细胞从M1型向M2型的极化转变，有助于减轻肠道炎症。
肠道菌群的调节
16S rRNA基因测序结果显示，Motor@M2M@SAM处理的小鼠肠道菌群的多样性和组成显著恢复，与正常小鼠更为接近。尤其是通过增加有益菌如Lactobacillus和降低有害菌如Escherichia-Shigella的比例，Motor@M2M@SAM显示出对肠道菌群的积极调节作用。
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总结讨论
Motor@M2M@SAM通过模拟M2型巨噬细胞的特性，有效地减轻了UC小鼠的临床症状和病理损伤，其机制可能与促进巨噬细胞的M1-M2极化转变、增强肠道黏膜屏障功能、降低氧化应激水平和调节肠道菌群平衡有关。
同时，研究者也指出，尽管研究中显示出了积极的结果，但仍需进一步的临床研究来验证其在人类患者中的安全性和有效性。
参考文献
LUO R, LIU J, CHENG Q, et al. Oral microsphere formulation of M2 macrophage-mimetic Janus nanomotor for targeted therapy of ulcerative colitis[J]. Sci Adv, 2024, 10(26): eado6798. DOI: 10.1126/sciadv.ado6798.
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编辑：耳东
二审：且行
三审：清扬
排版：半夏
封面图源：Pexels
