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导语：面对棘手的炎症性肠病，是否有一种方法能提前预知治疗效果？最新发布的研究带来了惊喜：科学家们发现了能够预测溃疡性结肠炎患者对新型药物Ritlecitinib反应的生物标志物，为个性化医疗提供了新的科学依据。
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研究背景
炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎（UC），是一类慢性、复发性肠道疾病，其发病率在全球范围内呈上升趋势。其中UC主要影响大肠，表现为腹痛、血便和排便急迫，严重影响患者的生活质量。尽管当前的治疗策略包括氨基水杨酸制剂、皮质类固醇、免疫调节剂、生物制剂和小分子药物，实现了无激素缓解期，但目前的治疗选择仍存在缓解预测和治疗优化上的挑战。
此外，UC的疾病生理学可能在接受治疗后发生变化，进而影响疾病状态，因此需要分子生物标志物来指导治疗选择和优化治疗方案。
近期，Journal of Crohn's and Colitis发表了一篇题为“Baseline Serum and Stool Microbiome Biomarkers Predict Clinical Efficacy and Tissue Molecular Response After Ritlecitinib Induction Therapy in Ulcerative Colitis”的文章，评估口服JAK3/TEC激酶抑制剂Ritlecitinib在中度至重度活动性UC患者中的疗效，并探索基线血清和粪便微生物组标志物对临床疗效和组织分子反应的预测价值。
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研究方法
研究纳入了年龄在18至75岁之间、具有中度至重度活动性UC的患者，定义为总Mayo评分≥6、直肠出血子评分≥1和Mayo内镜子评分≥2。患者随机分配至每日一次口服Ritlecitinib（20 mg、70 mg或200 mg）或匹配安慰剂，为期8周的双盲诱导治疗期。主要终点为第8周时的总Mayo评分，次要终点包括改良临床缓解（MR）、内镜改善（EI）和组织学改善。
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研究结果
血清和粪便生物标志物的识别
研究团队利用外周血浆蛋白组学鉴定出四个基线血清标志物（LTA、CCL21、HLA-E、MEGF10），这些标志物能够预测改良临床缓解（MR）、内镜改善（EI）、组织学缓解（HR）和组织分子改善的综合评分。
具体数据显示，这些生物标志物在70 mg和200 mg剂量组中，与MR和EI的响应者和非响应者之间存在显著差异，错误发现率（FDR）≤0.15（图1）。
注：A. 在ritlecitinib治疗第8周时，有反应者中发生变化但在无反应者中未发生变化的基因；B. 所有剂量水平下有反应者和无反应者的基因集改善评分。
图1 在内镜改善和改良临床缓解中治疗有反应者和无反应者的治疗变化相关基因
组织分子反应的评估
研究者通过组织转录组学分析，定义了与UC组织炎症相关的“UC转录组”，并比较了基线时炎症和非炎症组织之间的基因表达差异。研究发现，在基线和第8周的Ritlecitinib治疗后，有1 397个基因（占UC转录组的98%）发生了显著变化，并且这些变化与MR响应者聚集。
此外，研究还定义了一个基因集改善（GSI）评分，用于量化组织分子的改善程度，该评分在不同剂量的Ritlecitinib治疗下显示出剂量依赖性的改善。
血清蛋白作为疗效监测的潜力
研究还发现，在Ritlecitinib治疗第8周时，与基线相比，37种血清蛋白在响应者中发生了显著变化，其中IL4R、TNFRSF4、SPINK4和LAIR-1四种蛋白的变化与EI和HR同时发生响应有关（图2）。即表明，血清蛋白的变化可能反映了组织炎症的变化，为临床提供了一种潜在的非侵入性监测工具。
粪便宏基因组分析揭示治疗反应特征
粪便宏基因组分析揭示了与EI、MR和组织分子改善相关的基线和治疗反应特征。研究发现，与响应者相比，非响应者在基线时的粪便微生物组成存在显著差异。
此外，响应者在第8周时显示出肠道微生物途径的变化，特别是次黄嘌呤5-磷酸降解途径（inosine 5-phosphate）降解途径的恢复，这可能与结肠屏障功能的维持有关。
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总结讨论
研究中的结果不仅为预测Ritlecitinib治疗反应提供了新的生物标志物，而且为UC的精准治疗提供了潜在的分子靶点。特别是血清和粪便生物标志物的发现，及微生物组在IBD治疗反应中的潜在作用，为未来的研究提供了新方向。
研究者也指出，尽管这些初步结果令人鼓舞，但仍需要在更大的患者群体中进一步验证这些生物标志物的预测价值。此外，未来的研究还应探讨这些生物标志物在不同治疗策略中的特异性和适用性，以及它们在不同疾病阶段和治疗过程中的变化。
参考文献
HASSAN-ZAHRAEE M, YE Z, XI L, et al. Baseline Serum and Stool Microbiome Biomarkers Predict Clinical Efficacy and Tissue Molecular Response After Ritlecitinib Induction Therapy in Ulcerative Colitis[J]. J Crohns Colitis. 2024, 18(9): 1361-1370. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjad213.
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编辑：耳东
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