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肠道微生物揭秘:30%溃疡性结肠炎患者对常规治疗无反应的真相
学术
2024-10-15 18:05
北京
【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语:为什么有些溃疡性结肠炎患者对一线抗TNF疗法毫无反应?一项研究可能找到了答案,研究团队探索了线粒体功能障碍与肠道微生物群之间相互作用,揭示了微生物群在炎症性肠病治疗中的关键角色,还为未来的治疗方法提供了潜在的新靶点。
炎症性肠病(IBD)是一种慢性、异质性且严重的炎症性疾病,主要影响胃肠道。其病因尚不清楚,但证据表明微生物群、免疫系统、宿主遗传学和环境因素之间存在复杂的相互作用。虽然目前有一些治疗方法,但仍存在一些问题,如部分患者对治疗无反应,以及治疗可能带来的严重不良反应等。
杂志
Gut Microbes
曾发表一篇题研究文章“Mitochondrial Dysfunction-Associated Microbiota Establishes a Transmissible Refractory Response to Anti-TNF Therapy during Ulcerative Colitis”,进一步探索了溃疡性结肠炎(UC)治疗的相关机制。
01
▼
研究方法
本研究是一项实验研究,旨在评估线粒体功能障碍与TNF拮抗剂治疗反应之间的关系。研究采用了MCJ(一种自然抑制呼吸链复合体Ⅰ的抑制剂)缺陷小鼠模型,研究通过给予DSS(硫酸葡聚糖)诱导的结肠炎来模拟人类UC模型。
在实验设计中,研究将小鼠分为两组:野生型(WT)组和MCJ缺陷型(MCJ-KO)组,每组至少包含8只小鼠。每组小鼠在诱导结肠炎后,进一步分为接受TNF拮抗剂治疗(Infliximab,IFX)和安慰剂治疗的子组。TNF拮抗剂治疗组在DSS处理的第3天至第6天接受IFX的注射,而对照组则接受生理盐水注射。
研究对小鼠在实验期间的体重变化、组织学评分、TACE(肿瘤坏死因子α转换酶)活性以及结肠巨噬细胞的转录组分析进行了主要评价。这些方法的结合为研究提供了全面的视角,以深入理解线粒体功能障碍在IBD治疗中的作用。
02
▼
研究结果
线粒体功能障碍与TNF拮抗剂治疗抵抗性
在研究中,一个关键的发现是线粒体功能障碍与TNF拮抗剂治疗的抵抗性之间的联系。特别是在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中,MCJ的缺失导致了对IFX(一种TNF拮抗剂药物)治疗的反应性降低。
也就表示,与野生型小鼠相比,MCJ缺陷型小鼠在给予IFX治疗后,体重恢复不明显(图1a),组织学评分也没有显著改善(图1b)。此外,结肠中TACE(肿瘤坏死因子α转换酶)的活性在MCJ缺陷型小鼠中并未因治疗而增加,这与野生型小鼠形成对比(图1c)。这些结果表明,线粒体功能障碍可能通过影响结肠巨噬细胞的功能,进而影响对TNF拮抗剂治疗的反应。
注:WT组和MCJ-KO组小鼠在前6天接受DSS处理,并且在第3天至第6天口服给予IFX,随后进行3天的恢复期。所有组均对DSS有反应。(a)体重变化百分比(每组至少8只小鼠)。从第3天开始,WT IFX-(未给予IFX的野生型小鼠)和WT IFX+(给予IFX的野生型小鼠)之间观察到统计学差异(
P
<0.05),以及MCJ KO IFX+(给予IFX的MCJ基因敲除小鼠)和WT IFX+在第3天和从第5天开始的差异;(b)组织学评分和结肠组织代表性图像;(c)结肠蛋白提取物中的TACE活性(相对荧光单位/毫克蛋白)。统计分析采用双向方差分析进行。
图1 体内抗TNF治疗反应
肠道微生物群的变化与治疗抵抗性
研究还观察到,在DSS处理下,MCJ缺陷型小鼠的肠道微生物群组成发生了显著变化,特别是特定促炎细菌成员的增加,如
Ruminococcus gnavus
和
Oscillospira
。这些变化与TNF拮抗剂治疗的无反应性相关。
研究还发现,与治疗抵抗性相关的微生物群是显性的,并且可以传递给原本对治疗有反应的个体(图2)。这一发现强调了肠道微生物群在IBD治疗抵抗性中的潜在作用,并且指出了通过调节微生物群来改善治疗效果的可能性。
注:使用了未经抗生素处理的4个实验组中,由结肠巨噬细胞中MCJ水平改变的基因在肠道炎症(DSS阳性)时对细菌丰度的影响。为了寻找关联,进行了层次性的全面关联分析(HAIIA)。阿克曼氏菌(A. muciniphila)与Jak2基因相关,而粘细菌(R. gnavus)与Cst7基因相关。数字表示细菌与基因表达之间的最高相关性,数字1表示最高的相关性。红色表示正相关,蓝色表示负相关。在x轴上,每一列显示不同的基因;在y轴上,每一行显示不同的细菌种类;厚壁菌门(黑色字体)、蛋白菌门(红色)、拟杆菌门(蓝色)、放线菌门(绿色)和疣微菌门(紫色)。
图2 斯皮尔曼等级相关系数的热图
转录组分析揭示治疗抵抗性机制
通过对结肠巨噬细胞的转录组分析,研究进一步揭示了MCJ缺陷与治疗抵抗性之间的分子机制。MCJ缺陷型巨噬细胞表达了与UC相关的多个基因,包括Irf5、Tnfrsf9、Fcgr2b等,这些基因与TNF拮抗剂治疗的无反应性有关。
而与MCJ缺陷型巨噬细胞相关的基因表达模式与人类UC患者中的基因表达签名有重叠,这表明了在小鼠模型和人类疾病之间的相似性。这些结果不仅为理解线粒体功能障碍如何影响IBD的病理提供了新的见解,也为开发新的治疗策略提供了潜在的分子靶点。
TNF拮抗剂治疗对肠道微生物群的影响
研究还探讨了TNF拮抗剂治疗对肠道微生物群的影响。在给予IFX治疗的野生型小鼠中,观察到
Verrucomicrobia
的显著增加和
Proteobacteria
的减少。这些变化与治疗反应性的提高相关(图3)。
通过共饲养实验,研究还发现MCJ缺陷型小鼠的肠道微生物群可以传递给野生型小鼠,并且这种传递影响了野生型小鼠对IFX治疗的反应性。这些结果进一步证实了肠道微生物群在IBD治疗抵抗性中的作用,并指出了通过调节微生物群来改善治疗效果的潜力。
注:(a)堆叠条形图表示结肠内容物菌种的相对丰度;(b)通过DESeq2测试鉴定在用TNF拮抗剂处理的WT和MCJ-KO小鼠之间的差异丰度OTU;(c)所示为平均体重变化百分比±标准误差。(d) 结肠长度(厘米);(c, e, f)和(d)Mann-Whitney U检验进行统计分析。
图3 肠道微生物组成对抗TNF治疗效果的影响
03
▼
总结结论
这项研究表明线粒体功能障碍与肠道微生物群的变化在IBD患者对TNF拮抗剂治疗的抵抗性中起着关键作用。通过调节这些因素,可能有助于提高IBD患者对现有治疗的反应性,从而改善他们的生活质量。这些发现不仅为理解IBD的病理生理学提供了新的视角,也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。
参考文献
Peña-Cearra A, Castelo J, Lavín J L, et al. Mitochondrial dysfunction-associated microbiota establishes a transmissible refractory response to anti-TNF therapy during ulcerative colitis.
Gut Microbes
. 2023;15(2): 2266626. DOI:10.1080/19490976.2023.2266626.
“医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读,供专业人员科研参考,不作为诊疗标准,使用需根据具体情况评估。
编辑:耳东
二审:且行
三审:清扬
排版:半夏
封面图源:Pexels
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