肠道微生物揭秘：30%溃疡性结肠炎患者对常规治疗无反应的真相

学术 2024-10-15 18:05 北京

【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】

导语：为什么有些溃疡性结肠炎患者对一线抗TNF疗法毫无反应？一项研究可能找到了答案，研究团队探索了线粒体功能障碍与肠道微生物群之间相互作用，揭示了微生物群在炎症性肠病治疗中的关键角色，还为未来的治疗方法提供了潜在的新靶点。

炎症性肠病（IBD）是一种慢性、异质性且严重的炎症性疾病，主要影响胃肠道。其病因尚不清楚，但证据表明微生物群、免疫系统、宿主遗传学和环境因素之间存在复杂的相互作用。虽然目前有一些治疗方法，但仍存在一些问题，如部分患者对治疗无反应，以及治疗可能带来的严重不良反应等。

杂志Gut Microbes曾发表一篇题研究文章“Mitochondrial Dysfunction-Associated Microbiota Establishes a Transmissible Refractory Response to Anti-TNF Therapy during Ulcerative Colitis”，进一步探索了溃疡性结肠炎（UC）治疗的相关机制。

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研究方法

本研究是一项实验研究，旨在评估线粒体功能障碍与TNF拮抗剂治疗反应之间的关系。研究采用了MCJ（一种自然抑制呼吸链复合体Ⅰ的抑制剂）缺陷小鼠模型，研究通过给予DSS（硫酸葡聚糖）诱导的结肠炎来模拟人类UC模型。

在实验设计中，研究将小鼠分为两组：野生型（WT）组和MCJ缺陷型（MCJ-KO）组，每组至少包含8只小鼠。每组小鼠在诱导结肠炎后，进一步分为接受TNF拮抗剂治疗（Infliximab，IFX）和安慰剂治疗的子组。TNF拮抗剂治疗组在DSS处理的第3天至第6天接受IFX的注射，而对照组则接受生理盐水注射。

研究对小鼠在实验期间的体重变化、组织学评分、TACE（肿瘤坏死因子α转换酶）活性以及结肠巨噬细胞的转录组分析进行了主要评价。这些方法的结合为研究提供了全面的视角，以深入理解线粒体功能障碍在IBD治疗中的作用。

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研究结果

线粒体功能障碍与TNF拮抗剂治疗抵抗性

在研究中，一个关键的发现是线粒体功能障碍与TNF拮抗剂治疗的抵抗性之间的联系。特别是在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，MCJ的缺失导致了对IFX（一种TNF拮抗剂药物）治疗的反应性降低。

也就表示，与野生型小鼠相比，MCJ缺陷型小鼠在给予IFX治疗后，体重恢复不明显（图1a），组织学评分也没有显著改善（图1b）。此外，结肠中TACE（肿瘤坏死因子α转换酶）的活性在MCJ缺陷型小鼠中并未因治疗而增加，这与野生型小鼠形成对比（图1c）。这些结果表明，线粒体功能障碍可能通过影响结肠巨噬细胞的功能，进而影响对TNF拮抗剂治疗的反应。

注：WT组和MCJ-KO组小鼠在前6天接受DSS处理，并且在第3天至第6天口服给予IFX，随后进行3天的恢复期。所有组均对DSS有反应。（a）体重变化百分比（每组至少8只小鼠）。从第3天开始，WT IFX-（未给予IFX的野生型小鼠）和WT IFX+（给予IFX的野生型小鼠）之间观察到统计学差异（P＜0.05），以及MCJ KO IFX+（给予IFX的MCJ基因敲除小鼠）和WT IFX+在第3天和从第5天开始的差异；（b）组织学评分和结肠组织代表性图像；（c）结肠蛋白提取物中的TACE活性（相对荧光单位/毫克蛋白）。统计分析采用双向方差分析进行。

图1 体内抗TNF治疗反应

肠道微生物群的变化与治疗抵抗性

研究还观察到，在DSS处理下，MCJ缺陷型小鼠的肠道微生物群组成发生了显著变化，特别是特定促炎细菌成员的增加，如Ruminococcus gnavus和Oscillospira。这些变化与TNF拮抗剂治疗的无反应性相关。

研究还发现，与治疗抵抗性相关的微生物群是显性的，并且可以传递给原本对治疗有反应的个体（图2）。这一发现强调了肠道微生物群在IBD治疗抵抗性中的潜在作用，并且指出了通过调节微生物群来改善治疗效果的可能性。

注：使用了未经抗生素处理的4个实验组中，由结肠巨噬细胞中MCJ水平改变的基因在肠道炎症（DSS阳性）时对细菌丰度的影响。为了寻找关联，进行了层次性的全面关联分析（HAIIA）。阿克曼氏菌（A. muciniphila）与Jak2基因相关，而粘细菌（R. gnavus）与Cst7基因相关。数字表示细菌与基因表达之间的最高相关性，数字1表示最高的相关性。红色表示正相关，蓝色表示负相关。在x轴上，每一列显示不同的基因；在y轴上，每一行显示不同的细菌种类；厚壁菌门（黑色字体）、蛋白菌门（红色）、拟杆菌门（蓝色）、放线菌门（绿色）和疣微菌门（紫色）。

图2 斯皮尔曼等级相关系数的热图

转录组分析揭示治疗抵抗性机制

通过对结肠巨噬细胞的转录组分析，研究进一步揭示了MCJ缺陷与治疗抵抗性之间的分子机制。MCJ缺陷型巨噬细胞表达了与UC相关的多个基因，包括Irf5、Tnfrsf9、Fcgr2b等，这些基因与TNF拮抗剂治疗的无反应性有关。

而与MCJ缺陷型巨噬细胞相关的基因表达模式与人类UC患者中的基因表达签名有重叠，这表明了在小鼠模型和人类疾病之间的相似性。这些结果不仅为理解线粒体功能障碍如何影响IBD的病理提供了新的见解，也为开发新的治疗策略提供了潜在的分子靶点。

TNF拮抗剂治疗对肠道微生物群的影响

研究还探讨了TNF拮抗剂治疗对肠道微生物群的影响。在给予IFX治疗的野生型小鼠中，观察到Verrucomicrobia的显著增加和Proteobacteria的减少。这些变化与治疗反应性的提高相关（图3）。

通过共饲养实验，研究还发现MCJ缺陷型小鼠的肠道微生物群可以传递给野生型小鼠，并且这种传递影响了野生型小鼠对IFX治疗的反应性。这些结果进一步证实了肠道微生物群在IBD治疗抵抗性中的作用，并指出了通过调节微生物群来改善治疗效果的潜力。

注：（a）堆叠条形图表示结肠内容物菌种的相对丰度；（b）通过DESeq2测试鉴定在用TNF拮抗剂处理的WT和MCJ-KO小鼠之间的差异丰度OTU；（c）所示为平均体重变化百分比±标准误差。(d) 结肠长度（厘米）；（c, e, f）和（d）Mann-Whitney U检验进行统计分析。

图3 肠道微生物组成对抗TNF治疗效果的影响

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总结结论

这项研究表明线粒体功能障碍与肠道微生物群的变化在IBD患者对TNF拮抗剂治疗的抵抗性中起着关键作用。通过调节这些因素，可能有助于提高IBD患者对现有治疗的反应性，从而改善他们的生活质量。这些发现不仅为理解IBD的病理生理学提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。

参考文献

Peña-Cearra A, Castelo J, Lavín J L, et al. Mitochondrial dysfunction-associated microbiota establishes a transmissible refractory response to anti-TNF therapy during ulcerative colitis. Gut Microbes. 2023;15(2): 2266626. DOI:10.1080/19490976.2023.2266626.

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编辑：耳东

二审：且行

三审：清扬

排版：半夏

封面图源：Pexels

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