【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：溃疡性结肠炎治疗方法中，是否有一种新药能够显著改善患者的黏膜组织学状况，并为个性化医疗提供可能？一项研究显示在溃疡性结肠炎治疗中，Tofacitinib展现了前所未有的组织学疗效，同时还揭示了预测治疗反应的关键生物标志物。
炎症性肠病（IBD）是一类包括溃疡性结肠炎（UC）在内的慢性、复发性肠道炎症性疾病。氨基水杨酸类药物、皮质类固醇、免疫调节剂及生物制剂等传统治疗手段，在部分患者中效果有限，可能会引起明显不良反应，影响患者的生活质量。
随着对IBD病理机制研究的深入，JAK-STAT信号通路作为调节免疫和炎症反应的关键途径，已成为治疗IBD的新靶点。Tofacitinib是一种新型的口服Janus激酶（JAK）抑制剂，通过阻断JAK-STAT信号通路，减少炎症细胞因子的信号传导，从而抑制炎症反应。
初步临床研究已经表明，Tofacitinib在治疗UC方面展现出显著的疗效和良好的安全性，但对组织学改善和JAK-STAT信号通路影响的了解仍有限。
2024年3月，Journal of Crohn's and Colitis杂志发表了一项关于Tofacitinib治疗UC患者的研究，提供了Tofacitinib在组织学层面改善UC患者的证据，并探讨了其对JAK-STAT信号通路的影响。
研究方法
本研究是一项前瞻性、单中心、开放标签的探索性研究。研究纳入了40名UC患者，他们接受了Tofacitinib 10 mg每日两次的治疗，持续8周(图1)。
治疗反应定义为组织内镜下黏膜改善（HEMI）。主要终点是8周时黏膜炎症浸润的减少，次要终点包括临床、内镜和组织学反应。
图1 研究设计流程图
组织学改善情况
在本研究中，40位接受Tofacitinib治疗的UC患者中，38%的患者实现了HEMI，58%的患者达到了组织学缓解，而85%的患者观察到了组织学反应。具体数值上，Robarts组织病理学指数（RHI）中位数下降了14分（IQR：9～21），而在非应答者中下降了6分（IQR：0～13），差异具有统计学意义（P＜0.001）。这表明Tofacitinib治疗在大多数患者中促进了显著的组织学改善。
STAT蛋白表达水平的变化
研究还观察到，在治疗8周后，全组患者的信号转导及转录激活因子1（STAT1）、STAT3和STAT5的表达水平显著下降。
具体而言，STAT1阳性细胞的中位数从13.5%降至1.8%，STAT3从0.7%降至0.1%，STAT5从0.2%降至0.1%（P值均小于0.001）。这一发现证实了Tofacitinib对JAK-STAT信号通路的抑制作用（图2）。
注：X轴代表测量时间点[0=基线, 8=第8周或未完成8周Tofacitinib治疗的患者的最后一次访问]。Y轴代表阳性染色细胞的百分比。与应答者相比，非应答者在基线时JAK1、JAK2和总STAT4细胞的阳性百分比中位数较高，但没有统计学意义。应答者在基线时总STAT6的表达水平中位数比非应答者高，尽管也没有统计学意义。在所有患者群体中，治疗8周后总STAT1、STAT3和STAT5阳性细胞显著下降，但与HEMI无明显关联。
图2 Tofacitinib治疗8周前后的JAK-STAT表达情况
应答者与非应答者的差异
在对治疗应答者与非应答者的比较中，研究发现应答者在第8周时STAT1的表达水平显著低于非应答者（0.2% vs 4.3%，P＜0.001）。此外，基线时JAK2的表达在非应答者中呈现更高的趋势。这表明，STAT1的表达水平可能与Tofacitinib的疗效有关，而基线JAK2的表达水平可能预测对Tofacitinib治疗的反应（图3）。
注：与应答者相比，非应答者在基线时JAK1、JAK2和总STAT4的表达趋势更高，而总STAT6的表达趋势更低。
图3 治疗应答者和非应答者在基线时JAK1、JAK2、总STAT4和总STAT6的表达情况
临床、生化和内镜结果
在临床和生化指标方面，25%的患者达到临床缓解，38%的患者实现临床反应。此外，使用部分Mayo评分（PMS）显示，无论是应答者还是非应答者，与基线相比，治疗8周后临床疾病活动均显著下降。在内镜和综合结果方面，50%的患者观察到内镜改善，15%的患者实现了深度临床、内镜和组织学缓解。
JAK-STAT蛋白表达与组织学炎症的相关性
研究还探讨了JAK-STAT蛋白表达与组织学炎症之间的关系。结果显示，STAT1与RHI之间存在中等程度的相关性（r= 0.506，P＜0.001），而STAT2和STAT5与RHI之间的相关性较弱。JAK1、JAK2、TYK2和STAT3、STAT4、STAT6与炎症程度无关。
生物标志物预测Tofacitinib反应
在生物标志物方面，基线C反应蛋白（CRP）水平较高与Tofacitinib反应几率较低相关（OR=0.9，P=0.025）。基线JAK2表达水平较低也与Tofacitinib反应相关（OR=0.8，P=0.094）。在多变量逻辑回归分析中，只有基线CRP水平与Tofacitinib治疗8周后的反应显著相关（OR=0.89，P=0.036）。
研究者认为，Tofacitinib通过显著降低STAT1、STAT3和STAT5的表达，在组织学层面为UC患者带来了显著的改善。此外，STAT1的表达水平可能作为预测Tofacitinib疗效的潜在生物标志物。
尽管本研究未能发现JAK2表达与治疗反应之间的显著关联，但基线JAK2表达水平较高的患者可能需要更高剂量或更长时间的Tofacitinib治疗。
这些发现为未来的精准医疗提供了新的思路，即通过测定特定生物标志物来预测患者对Tofacitinib治疗的反应，从而实现个体化治疗。然而，由于样本量较小，这些初步发现需要在更大规模的随机对照试验中进一步验证。
参考文献
VAN GENNEP S, FUNG I C N, JONG D C, et al. Histological Outcomes and JAK-STAT Signalling in Ulcerative Colitis Patients Treated with Tofacitinib[J]. J Crohns Colitis. 2024， 18(8): 1283-1291. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjae031.
