【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：研究显示肠道免疫微环境如何精细调控调节性T细胞功能，为炎症性肠病的治疗提供了新的视角。这项突破性发现深化了对肠道免疫耐受机制的认识，同时为开发靶向微环境的新型疗法奠定了基础。
01
▼
研究背景
近年来，肠道免疫领域的研究取得了显著进展，但如何精细调控肠道T细胞的免疫耐受性仍然是一个未解之谜。免疫系统必须在维持对共生微生物和自身抗原的耐受性的同时，有效抵御入侵的病原体。特别是在炎症性肠病等病理状态下，如何重新建立耐受性，对治疗和预防这类疾病具有重要意义。尽管现有研究已经识别出一些控制调节性T细胞（Treg）发育和功能的细胞和分子相互作用，但对于细胞微环境和空间分隔如何影响Treg细胞功能的理解仍然有限。
2024年4月，Nature杂志发表了一篇题为“Immune Microniches Shape Intestinal Treg Function”的文章，为理解肠道免疫微环境与调节性T细胞（Treg）功能之间的关系提供了新的视角。
02
▼
研究方法
本研究是一项创新的实验研究，旨在探索肠道不同微环境中T细胞的特异性反应以及如何通过空间和时间维度上的相互作用来塑造Treg细胞的功能。研究纳入了特定遗传背景的小鼠，通过活体成像、光激活引导的单细胞RNA测序和空间转录组学等先进技术，追踪了对Helicobacter hepaticus有反应的T细胞在耐受和炎症状态下的自然历史。
研究中，小鼠被分为耐受和炎症两组，每通过比较两组小鼠T细胞在肠道不同微环境中的分布、活化、增殖和细胞因子产生情况，来评估Treg细胞的功能状态。
03
▼
研究结果
固有层微环境：Treg细胞功能的关键所在
在对肠道T细胞反应的深入分析中，本研究发现固有层而非淋巴结聚集体是支持效应性Treg（eTreg）细胞功能的关键微环境。通过活体成像技术，研究人员观察到，尽管组织中的抗原刺激可以在任何地方发生，但固有层是维持eTreg细胞功能的核心区域。在耐受状态下，eTreg细胞在固有层中的分布与淋巴组织中的分布相比，显示出更高的增殖能力和IL-10产生能力（图1）。
图1 在对Hh菌落的响应中，固有层微环境能够最大程度地促进IL-10的产生
具体数据显示，与淋巴组织相比，组织中的TCRHh T细胞在第14天时表现出更高的Ki-67阳性比例（增殖细胞比例），以及更高的FOXP3阳性比例（Treg细胞比例），分别为60.2%±5.8%和52.1%±4.9%，而淋巴组织中分别为45.3%±6.2%和39.8%±5.4%。
炎症状态下的微环境变化
当研究者通过诱导炎症反应来破坏固有层的微环境时，观察到CD103+SIRPα+树突细胞在固有层中的比例显著增加，这表明炎症反应可以重塑肠道微环境，从而影响Treg细胞的功能。
在炎症模型中，CD103+SIRPα+树突细胞的比例从5.6%±1.2%增加到12.4%±2.1%，这一变化与eTreg细胞功能的下降相一致。
耐受性相互作用的鉴定
研究还鉴定了CD206+巨噬细胞与eTreg细胞之间在固有层中的耐受性相互作用。通过单细胞RNA测序技术，研究人员发现CD206+巨噬细胞与eTreg细胞之间存在多个可能调控相互作用的受体-配体对。这些发现为理解肠道如何通过局部细胞间的相互作用来维持免疫耐受提供了新的视角。
空间转录组学揭示的微环境动态
利用空间转录组学技术，研究人员进一步分析了肠道微环境在健康和炎症状态下的动态变化。结果显示，在炎症状态下，原本在淋巴组织中富集的IL-1βhiCD103+SIRPα+树突细胞和ILC3s也出现在固有层中，这表明炎症反应可以导致细胞从淋巴组织迁移到固有层，从而破坏原有的耐受性微环境。
此外，空间转录组学分析还揭示了在炎症状态下，固有层中IL-10的表达下降，而IL-6的表达上升，这些变化与eTreg细胞功能的抑制和炎症反应的激活相一致。
04
▼
总结讨论
本研究采用了多模态成像和分子分析技术，提供了肠道Treg细胞功能的全新视角。通过对T细胞与肠道微环境相互作用的深入解析，这篇文章不仅填补了我们对肠道免疫耐受机制理解的空白，还为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。通过揭示T细胞如何在肠道的复杂免疫环境中找到平衡，这篇文章为炎症性肠病的临床治疗提供了新的科学依据。
参考文献
Gu Y, Bartolomé-Casado R, Xu C, et al. Immune microniches shape intestinal Treg function[J]. Nature, 2024, 628(8009): 854-862. DOI: 10.1038/s41586-024-07251-0.
“医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
编辑：耳东
二审：且行
三审：清扬
排版：半夏
封面图源：Pixabay
