【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：一项发表在Nature的研究深入揭示了肝细胞与胆管细胞在人类慢性肝病中的可塑性变化，为开发新的治疗策略提供了关键线索。
慢性肝病（CLD）已成为全球性的公共卫生问题，影响着数以百万计的人群。这类疾病通常由病毒感染、酒精滥用、代谢综合征和自身免疫性疾病等多重因素引起，它们共同推动了从简单的肝损伤到肝纤维化、肝硬化，乃至肝衰竭或肝癌的疾病进程。
肝脏以其卓越的再生能力著称，能在损伤后迅速恢复其结构和功能。但在慢性肝病的背景下，这种再生能力受到了明显的抑制，使得肝脏难以有效修复自身。慢性炎症和纤维化的存在，更是加剧了肝脏结构的破坏，进一步阻碍了肝细胞的再生。
尽管动物模型研究已揭示了肝细胞和胆管细胞在损伤后的可塑性和转分化潜力，但这些现象在人类慢性肝病中的验证仍显不足。技术挑战和伦理限制也使得针对人类肝脏再生的研究进展缓慢。
2024年6月，Nature杂志发表了一篇题为“Acquisition of Epithelial Plasticity in Human Chronic Liver Disease”的研究文章，利用单核RNA测序（snRNA-seq）技术，为理解人类慢性肝病中肝细胞和胆管细胞的可塑性变化提供了新的视角。
01
▼
深入细胞层面的探索
这项研究是一项采用单核RNA测序（snRNA-seq）技术的探索性研究，共纳入了47例处于不同疾病阶段的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者的肝活检样本。
通过分析这些样本，构建疾病进展期间的细胞图谱，并结合先进的3D成像技术，揭示肝脏结构的深刻变化。评价指标涵盖了细胞类型的比例、特定细胞标记物的表达水平，以及细胞间转分化事件的发生情况。
02
▼
肝脏结构与细胞可塑性的深刻变化
肝脏结构的重塑
研究通过snRNA-seq技术对47例MASLD患者的肝活检样本进行了深入分析，发现随着MASLD的进展，肝细胞逐渐失去了其区域化特征。在终末期肝病中，原本在健康肝脏中彼此排斥的区域化标记物GLUL和ASS1开始共同表达，表明肝细胞的功能分化逐渐模糊（图1）。
图1 利用MASLD进展的snRNA-seq分析胆管细胞和肝细胞
此外，胆管树的重构也是MASLD进展中的显著特征。3D成像技术显示，健康肝脏中的胆管细胞形成了分支状的树状结构，而在终末期肝病样本中，胆管结构转变为复杂的篮状结构，揭示了胆管树在疾病进展过程中的重大重塑（图2）。
图2 在终末期代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中，肝细胞区域化和胆管树重塑的重大变化
肝细胞与胆管细胞间的转分化现象
研究最引人注目的发现是肝细胞和胆管细胞之间发生的转分化事件。在没有成人干细胞或发育前体激活的情况下，肝细胞和胆管细胞之间出现了相互转化的现象。
细致的亚群分析揭示了表达多种肝细胞标记物的胆管细胞亚群，以及表达胆管细胞标记物的肝细胞亚群，尤其是在终末期肝病中，这种转分化现象更为显著，表明细胞可塑性的增加与疾病进展密切相关。
PI3K-AKT-mTOR信号通路的关键调控作用
研究进一步探讨了调控肝细胞与胆管细胞可塑性的分子机制。通过对胆管细胞类器官的功能性验证，研究确认了PI3K-AKT-mTOR信号通路在这一过程中的关键作用。
实验中，使用PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂处理胆管细胞类器官，观察到肝细胞标记物表达的显著降低，而mTOR激活剂的应用则增强了胆管细胞向肝细胞的分化。这些结果表明，PI3K-AKT-mTOR信号通路在调节细胞可塑性中起着至关重要的作用，并且可能与MASLD进展中的胰岛素信号传导相关。
03
▼
总结讨论
这项研究采用了单核RNA测序技术，提供了一个无偏倚的肝细胞和胆管细胞捕获方法，避免了以往研究中免疫细胞过度表达的问题。
此外，研究覆盖了MASLD的不同阶段，使得研究结果具有广泛的代表性。通过结合3D成像和功能性实验，本研究不仅揭示了细胞层面的变化，还深入探讨了其背后的分子机制，为未来治疗策略的开发提供了新的视角。这些发现对于理解慢性肝病的病理生理过程以及开发新的治疗手段具有重要的科学和临床意义。
参考文献
GRIBBEN C, GALANAKIS V, CALDERWOOD A, et al. Acquisition of epithelial plasticity in human chronic liver disease[J]. Nature, 2024, 630(8015): 166-173. DOI: 10.1038/s41586-024-07465-2.
“医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
编辑：耳东
二审：且行
三审：清扬
排版：半夏
封面图源：Pixabay
