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导语：质子泵抑制剂和组胺-2受体拮抗剂在治疗胃肠道疾病中广泛应用，但它们对肠道微生物群的影响究竟如何呢？一项随机对照试验给出了答案。该研究通过，深入比较了二者对肠道微生物的作用，揭示了 PPI更强的影响以及潜在疾病风险，为临床用药提供了重要参考。
在消化疾病的治疗中，质子泵抑制剂（PPI）和组胺-2受体拮抗剂（H2RA）是两种常用的胃酸抑制剂。尽管它们在治疗胃肠道疾病方面发挥着重要作用，但长期使用PPI可能会带来一些潜在的问题，比如与特定疾病的发生和肠道微生物群的变化有关。
然而，药物、疾病和微生物群之间的确切因果关系目前尚不完全清楚。此外，关于H2RA对肠道微生物组的影响以及与PPI的比较研究相对较少。
Gut杂志曾发表过一篇题为“Compared To Histamine-2 Receptor Antagonist, Proton Pump Inhibitor Induces Stronger Oral-To-Gut Microbial Transmission and Gut Microbiome Alterations: a Randomised Controlled Trial”的文章，深入探讨了这一问题。
研究方法
这项随机对照试验旨在比较PPI和H2RA对肠道微生物群的影响。研究在华中科技大学进行，招募了18至45岁、BMI指数在正常、无抗生素、益生菌或胃酸抑制剂使用史、不吸烟、无严重胃肠道疾病的志愿者。
经过筛选后，参与者被随机分配到PPI组和H2RA组，最终两组均完成了研究。PPI组的参与者每天服用20 mg的奥美拉唑，而H2RA组则每天服用20 mg的法莫替丁，持续7天。研究前后收集了参与者的口腔（唾液）和粪便样本，进行宏基因组下一代测序分析。
主要评估指标包括肠道微生物群的丰度、生长速率和口腔至肠道的传播情况，次要指标则是通过构建分类器来区分不同用药组的肠道微生物特征。
图1 研究流程图展示了PPI（共23人）和H2RAs（共26人）干预程序和样本收集的步骤
研究结论
对肠道微生物群的影响
PPI对肠道微生物群的干扰明显强于H2RA。PPI组在干预后的肠道微生物群落变化更为显著，其AUROC值达到0.924，而H2RA组仅为0.509。两种药物干预后共有23种物种在肠道中显著富集，其中PPI诱导了20种，H2RA诱导了7种，且有4种为共有。这些标记物大多源自口腔微生物群，且PPI组中除1种外，其余标记物的效应量（Cohen’s d）均高于H2RA组。PPI组肠道中口腔细菌的总丰度增加更为显著（图2）。
图2 在PPI和H2RA干预前后，显著改变的肠道微生物类群（即属和种）的效应量（通过Cohen's d测量）
对口腔微生物群的影响
PPI干预并未显著改变口腔分类群的丰度，而H2RA富集的4种口腔物种在肠道中未被检测到，这表明药物诱导的肠道微生物群变化并非源自口腔微生物群的改变。
口腔至肠道的传播
在基线时，两组的可传播物种数量和总丰度没有显著差异。PPI使用后，可传播物种的数量和总丰度显著增加，而H2RA使用后虽有增加但幅度较小。
在42个有口腔至肠道传播的物种中，PPI使用后有37个物种的传播患病率增加，而H2RA使用后只有15个增加。PPI使用后有5种物种的生长率显著增加，其中3种与PPI富集标记物重叠，表明PPI促进了肠道中传播物种的生长，而H2RA使用对这些物种的生长没有显著影响。
与疾病风险的关联
在42种可传播物种中，有22种在26个队列疾病人群中显著富集，对应16种疾病。其中，PPI诱导的10种与15种疾病相关，H2RA诱导的4种与11种疾病相关。
例如，PPI使用后，Fusobacterium nucleatum在约99%的参与者中为可传播物种，而H2RA使用后未出现，该物种与结直肠癌等疾病有关。
总结讨论
本研究采用了健康志愿者队列的纵向研究方法，减少了疾病和个体差异等混杂因素的影响，能更准确地识别药物对肠道微生物群的真实影响。同时，研究关注了胃肠道两端微生物群，阐明了胃酸抑制剂对口腔至肠道传播过程的影响。此外，本研究评估了H2RAs对口腔和肠道微生物群的影响，填补了相关研究的空白。最后，采用宏基因组测序技术对唾液样本深度测序，能在物种和菌株水平更准确分析口腔微生物群，克服了以往研究的局限性。
这些发现为临床用药提供了新的参考，提示在症状较轻时，H2RAs可能是一个对肠道微生物群影响较小的选择，有助于减少因药物引起的肠道微生物群紊乱相关疾病的潜在风险。
参考文献
ZHU J, SUN C, LI M, et al. Compared to histamine-2 receptor antagonist, proton pump inhibitor induces stronger oral-to-gut microbial transmission and gut microbiome alterations: a randomised controlled trial[J]. Gut, 2024, 73(7): 1087-1097. DOI: 10.1136/gutjnl-2023-330168.
