导读
每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题新光——点亮R/R DLBCL诊疗新版图”系列报道重磅开启，剖析复发/难治性弥漫性大B淋巴瘤（R/R DLBCL）的诊疗痛点，深挖当前临床仍未满足的需求；结合临床研究、真实世界治疗经验等，共同绘就属于R/R DLBCL的诊治蓝图。
近年来，靶向药物等诸多新药的不断涌现和临床实践的日益积累，显著改善了DLBCL患者的生存预后。格菲妥单抗自去年上市后，被广泛应用于临床，目前已积累大量相关诊疗经验。今年，“弥题新光”将深度聚焦真实世界格菲妥单抗的临床应用经验，从而助力R/R DLBCL临床诊疗策略的优化。
本期特邀复旦大学附属中山医院刘澎教授、任雨虹医生分享一例CD20/CD3格菲妥单抗单药治疗老年体弱R/R DLBCL患者的诊疗过程，并进行探讨和点评。
患者，女，73岁。2024-05-07因“DLBCL二线治疗后复发”入院。
合并症：
心功能II-III级（NYHA分级），高血压病3级（极高危），2型糖尿病，具有心脏起搏器，心脏射频消融术后，原发性甲状腺功能减退症，结肠息肉，心房颤动。
诊断：
DLBCL复发
治疗经过：
一线治疗：
2022-09初始诊断为DLBCL（non-GCB型，Ann Arbor IV/A期，IPI评分3分）。
分别于2022-10-01、2022-10-29、2022-11-28予患者第1-3周期ZR2方案治疗，具体为：利妥昔单抗（600mg/d1，d8，d15，d22），泽布替尼（160mg bid），来那度胺（25mg/d1-7，d15-22），辅以保肝、护胃、抗过敏、预防血栓等对症支持。2023-01-13患者出现3级肺炎AE，支持治疗后好转。2023-02-08完善中期PET-CT：回盲部病灶较前明显缩小、糖代谢减低，疗效评估为部分缓解（PR）。
2023-02-09、2023-03-10起行第4-5周期ZR2方案治疗，具体为：利妥昔单抗（600mg/d1，d8，d15，d22），泽布替尼160mg bid（2月起患者自行减量为160mg qd），来那度胺胶囊（25mg/d1-7，d15-22），辅以保肝、护胃、抗过敏、预防血栓等对症支持。经一线ZR2方案5周期治疗后，2024-04-07复查PET-CT，疗效评估为疾病进展（PD）。
二线治疗：
2023-04-12、2023-05-03、2023-05-24行第1-3周期R-miniCHOP方案治疗，具体为：利妥昔单抗（600mg/d0），环磷酰胺（0.6g/d1），多柔比星（38mg/d1），长春新碱（3mg/d1），泼尼松（60mg/d1-5），辅以预防输液反应、护胃等支持治疗。
2023-06-14复查PET-CT：与2023-4-7本院PET-CT图像比较：1.原回盲部病灶较前缩小、糖代谢减低，提示治疗有效；2.甲状腺弥漫性病变，糖代谢较前减低；疗效评估为完全缓解（CR）。于2023-06-15、2023-07-17、2023-08-07起行第4-6周期R-miniCHOP方案治疗后患者疾病复发。两次肠镜活检均为息肉，但PET-CT提示：1.原回盲部病灶较前增大、糖代谢增高，新增乙状结肠局灶性糖代谢增高灶；2.原左肺上叶尖后段及右肺下叶前基底段结节、纵隔腔静脉气管间淋巴结均较前增大，糖代谢增高；3.甲状腺弥漫性病变，糖代谢较前减低；原右肾结石消失；4.新增左侧第3前肋骨折可能；余与前相仿。2023-09-22行肠镜检查，（乙状结肠）增生性息肉。免疫组化示：AHNAK2（-），CDX2（+），Her-2（部分+），Ki-67（部分+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），SATB2（+）。
三线治疗：
分别于2024-05-07、2024-06-05、2024-07-02、2024-07-23、2024-08-13、2024-09-04、2024-09-25、2024-10-18、2024-11-11行9个周期的格菲妥单抗（C1d1，奥妥珠单抗1g；C1d8，格菲妥单抗2.5mg；C1d15，格菲妥单抗10mg；C2起，格菲妥单抗30mg；Q3W）单药治疗。
图1患者治疗经过
疗效评估：
2024-07-02行CT检查，示腹部图像示胃壁生理性显像剂分布，胃壁光整、未见明显的局部增厚或形态异常；肠道内见显像剂生理性分布，肠壁走行自然，未见明显占位和和管腔狭窄；肝脏表面光整，各叶比例匀称，实质内囊性低密度灶较前相仿。2周期后CT检查，疗效评估为CR。
2024-08-14行PET-CT，与2024-03-28PET-CT比较：1.回盲部肠壁增厚不明显，糖代谢较前明显减低，提示病情较前明显好转。请结合临床；2.乙状结肠息肉可能，糖代谢较前增高；3.原左肺上叶结节较前稍增大。4周期后PET-CT检查，疗效评估为CR，治疗过程中患者耐受性良好，仅发生1-2级CRS。
病例小结：
老年体弱女性，回盲肠病灶，心脏合并症为主，经ZR2、R-miniCHOP二线治疗后均短暂缓解后复发， 呈难治性疾病，三线格菲妥单抗，40天取得CR。
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瞻弥题觅新光，专家诊疗体会，病例全面解析
DLBCL多见于老年患者，诊断时的中位年龄为66岁，1/3的患者诊断时年龄>75岁，发病率随年龄增长而提高1。根据中国社会保障协会公布的《中国老龄化研究报告2022》，2020年我国65岁以上老龄人口达到1.91亿人，占总人口比例为13.5%，预计2057年65岁以上人口达4.25亿人的峰值，占总人口比例32.9%~37.6%2。鉴于当前人口老龄化的现状，以上海这类人口老龄化特征较为显著的城市为例，年龄处于高龄阶段的患者数量正日益增多。据此估计，我国老年DLBCL患者未来占比将会逐渐增加，亟需重点关注。且老年DLBCL患者多Ann Arbor分期晚，国际预后指数（IPI）评分高，病理亚型多为非生发中心（non-GCB）亚型，此外“双表达”、“双打击”、“三打击”、CD5阳性和EBV阳性的比例明显高于年轻患者，所以老年DLBCL患者预后较差1。
大部分DLBCL患者采用R-CHOP方案可以达到完全缓解，但老年患者通常伴随着治疗有效率下降、药物不良反应增加、预后不良基因表达等不良因素，故相当一部分老年患者不可耐受标准化疗方案，且疗效较差，治疗难度较高。尤其是老年复发难治患者，预后更差，中位总生存期（mOS）约为6个月。因此，对于老年DLBCL，如何结合患者疾病临床及病理特征进行个体化治疗，在疗效与安全性之间找到平衡为临床的一大难点3，4。本例患者年龄＞70岁，且伴随多种基础疾病，体质较弱，不符合移植的候选条件时，其治疗选择相对较为局限。同时该例患者前两线接受无化疗和免疫化疗方案后，仅获得短暂缓解，在一线治疗中甚至出现了3级肺炎不良事件，治疗较为棘手，亟需寻找新的疗效更优、安全性更好的治疗方案。
近年来，以双特异性抗体和CAR-T疗法为代表的T细胞疗法在DLBCL的二线及以后治疗中越来越广泛，且有众多真实世界和临床研究成果呈现。T细胞相关免疫疗法展现出良好的临床潜力，逐渐成为DLBCL治疗的未来趋势。在这一背景下，格菲妥单抗等双抗作为一种新型T细胞疗法，逐渐引起了临床的关注。
随着抗体类药物、小分子化合物等在血液肿瘤取得良好临床效果，无化疗方案成为老年体弱患者治疗探索的方向。格菲妥单抗此前已获批用于治疗既往接受过至少二线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者。一项Ⅰ/Ⅱ期剂量递增研究评估奥妥珠单抗预处理联合格菲妥单抗治疗R/R DLBCL成人患者的疗效与安全性，入组154例患者，其中≥65岁患者占54.5%，59.7%的患者接受过二线以上治疗；研究结果显示患者CR率为39.0%，中位随访12.6个月，中位缓解持续时间（DoR）未达到，1年无进展生存期（PFS）和OS率分别为37.0%和50.0%；亚组分析显示，≥65岁患者获益与总体相当5。
随着对DLBCL发病机制的研究深入，以及免疫靶向治疗的研究进展，DLBCL患者的治疗选择不断增加，部分患者有生存获益。尽管不同靶点的靶向药物层出不穷，但多数靶向药物的靶点同时广泛表达在正常体细胞上，如何使药物在杀伤肿瘤细胞的同时，减少治疗相关不良反应的发生是未来研究的方向之一。希望随着新的治疗药物和治疗方案的不断涌现，更有效且经济的药物将会使DLBCL患者的生存情况不断获得改善6。
刘澎 教授
教授、主任医师、博士生导师
复旦大学附属中山医院血液科主任
复旦大学附属中山医院厦门医院血液科主任
复旦大学校聘关键岗位引进人才
上海市卫生系统优秀学科带头人
上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员
上海市医学会血液学专科分会副主任委员
上海市抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中华医学会血液学分会全国委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会副主任委员
中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员
获得中华医学科技奖、江苏省青年科技奖及江苏省科技进步奖等科技奖励
任雨虹 医生
医学博士 复旦大学附属中山医院血液科 主治医师 上海市医学会血液学分会淋巴瘤骨髓瘤学组委员兼秘书 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会会员 上海市健康科普专家库血液组专家 主持基金2项，在国内外期刊发表论文数篇 获复旦大学附属中山医院临床新技术推广奖1项 作为Key SubI参与10余项国际、国内多中心血液肿瘤临床试验
参考文献：
1.吕黎阳，李燕.浅析老年弥漫大B细胞淋巴瘤预后因素研究进展[J].中文科技期刊数据库（引文版）医药卫生，2023（1）:170-173.
2.中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会.老年弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）[J].中华血液学杂志，2024，45（4）:322-329.
3.翁婉轩，高陆，任明强.老年弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展[J].中国肿瘤临床，2023，50（21）:1119-1123.
4.Crump M， Neelapu SS， Farooq U， et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017 Oct 19;130（16）:1800-1808.
5.DickinsonMJ, Carlo-StellaC, MorschhauserF, et al. Glofitamab for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma[J]. N Engl J Med, 2022, 387（24）:2220-2231.
6.吴家金， 平凌燕， 朱军， 等. 靶向药物治疗弥漫大B细胞淋巴瘤研究进展 [J] . 白血病·淋巴瘤， 2023， 32（3） : 143-146.
温馨提示：本文仅作为科普文章，不提供专业诊疗意见，具体诊疗，请在专业医生指导下进行。
