多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，约占血液系统恶性肿瘤的18%。近年来，随着蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和CD38单抗等新型治疗手段的涌现，MM患者的预后获得显著改善。但MM疾病异质性强，个体间预后差异较大，国际骨髓瘤工作组（IMWG）指出部分具有特定细胞遗传学改变、较重疾病负荷、较差治疗反应等高危因素的MM患者的中位总生存期（OS）仍仅为3年左右1。研究表明，以卡非佐米为基础的联合方案可显著改善高危患者的预后2，为这些预后不良的患者带来希望。
第66届美国血液学会（ASH）年会于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈召开，会上公布了数项以卡非佐米为基础的联合方案治疗高危MM的相关研究。在此，医脉通从中精选了两篇研究，并邀请中山大学附属肿瘤医院梁洋教授和王华教授进行解读和点评，以飨读者。
Outcomes of Patients By High-Risk Cytogenetic Abnormalities in a Phase II Study of Isatuximab, Weekly Carfilzomib, Lenalidomide, Dexamethasone in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (The SKylaRk Trial) Who Deferred Transplant
伴有HRCA的NDMM患者的早期复发仍然是一个难题。目前的临床数据有力地证实了CD38单抗、PIs、IMiDs和地塞米松联合方案治疗NDMM的有效性。SKylaRk研究评估了在所有风险等级、符合移植条件的NDMM患者中，将Isatuximab与每周一次卡非佐米、来那度胺及地塞米松联合使用（Isa-KRd）的情况，并根据细胞遗传学风险进行分层维持治疗。本研究根据患者及医生的偏好，提供了推迟自体干细胞移植（ASCT）的选择，其中90%（45/50）选择了推迟ASCT。
SKylaRk是一项针对50例符合移植条件的NDMM患者开展的Ⅱ期研究3。所有患者均接受4个周期的Isa-KRd治疗，随后进行干细胞采集，并可选择即刻进行或推迟ASCT。即刻进行ASCT患者在术后再接受2个周期治疗，之后进入维持治疗。推迟ASCT的患者则再接受4个周期的治疗，之后进入维持治疗。每28天为一个周期，其中卡非佐米在每个周期的第1、8、15天静脉注射，剂量为56mg/m2（第1周期的第1天为20mg/m2）。在维持治疗阶段，标危患者口服来那度胺治疗（10mg，第1至21天），而伴有HRCA患者的治疗方案为：Isatuximab静脉注射，10mg/kg，第1天；卡非佐米静脉注射，56mg/m2，第1和第15天；来那度胺口服，10mg，第1至21天。此前已报道了初步分析结果，本次事后分析主要报告推迟ASCT并根据细胞遗传学风险进行评估患者的治疗结果。
纳入的50例患者中重点关注41例有FISH信息且未进行ASCT的患者。中位随访35.9个月，3年无进展生存（PFS）率为79.6%。按HRCA分层的3年PFS率情况如下：无HRCA（N=20）为89.5%，存在1个HRCA（N=16）为82.5%，存在2个HRCA（N=5）的患者由于随访时间不足，无法评估。存在0-1个HRCA的患者的中位PFS未达到，存在2个HRCA的患者为33个月。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）定义的标危（N=31）患者的3年PFS率为93.1%，高危（N=10）患者由于随访时间不足，无法评估。标危患者的中位PFS未达到，高危患者为32.8个月。
采用Isa-KRd方案时，推迟ASCT且伴有0-1个HRCA的患者所呈现出的治疗结果与采用其他四联方案且即刻进行ASCT的患者的结果相当。推迟ASCT且伴有2个HRCA的患者治疗结果较差，表明对于这一高危人群，ASCT可能更具价值，同时还需要其他创新性策略，如嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）和/或双特异性抗体。
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Efficacy and Safety of Carfilzomib-Based Regimens in a Real World Clinical Practice: Insights from China
中山大学附属肿瘤医院 梁洋教授，王华副主任医师
卡非佐米是新一代PI，与硼替佐米相比，其对蛋白酶体表现出更强的抑制作用。由于其更高的疗效和更低的毒性，它被广泛用于新诊断及对硼替佐米耐药的MM患者。在临床试验中，卡非佐米可显著改善RRMM患者的OS和PFS。然而，关于其在真实临床实践中的研究仍待进一步拓展。本研究旨在评估以卡非佐米为基础的联合方案在中国临床实践中的安全性和有效性。
对中山大学肿瘤防治中心于2020年4月至2024年6月期间接受以卡非佐米为基础的联合方案且治疗反应可评估的69例患者进行了一项回顾性研究4。其中，20例为NDMM，将卡非佐米作为二线和三线及以上治疗用药的人数分别为32例和17例。卡非佐米的给药剂量为：70mg/m2每周一次或27mg/m2每周两次。
将卡非佐米作为一线或三线治疗用药的患者，其中位PFS未达到。将卡非佐米作为二线治疗用药的患者，其中位PFS为15个月。仅一例接受卡非佐米作为三线或后续治疗的患者死亡。一线治疗的总缓解率（ORR）为100%，完全缓解（CR）率为60%；二线治疗的ORR为75%，CR率为25%；三线或后续治疗的ORR为76%，CR率为47%。
对接受达雷妥尤单抗联合含卡非佐米方案与单独接受含卡非佐米方案的患者进行了比较。在NDMM患者中，含卡非佐米方案治疗的ORR为100%，CR率为56%；达雷妥尤单抗联合含卡非佐米方案治疗的ORR为100%，CR率为75%。对于二线治疗，单独使用含卡非佐米方案的ORR为67%，CR率为20%；与达雷妥尤单抗联合使用的ORR为82%，CR率为29%。在三线或后续治疗中，单独使用含卡非佐米方案的ORR为40%，CR率为20%，而联合使用的ORR为92%，CR率为58%。
关于既往耐药情况，对IMiDs耐药的患者（N=8）的ORR为75%，CR率为38%；对PI耐药的患者（N=5）的ORR为80%，CR率为40%；对两者均耐药的患者（N=22）的ORR为77%，CR率为36%；对达雷妥尤单抗耐药的患者（N=6）的ORR为83%，CR率为33%。伴有髓外疾病的患者，ORR为79%，CR率为43%。
关于HRCA情况，无HRCA的患者（N=25）的ORR为76%，CR率为40%；存在一个HRCA的患者（N=21）的ORR为100%，CR率为48%；存在≥2个HRCA的患者（N=8）的ORR为63%，CR率为50%。在治疗期间，部分患者出现脑钠肽（BNP）水平升高，通过适当干预可得到控制。
以卡非佐米为基础的联合方案在伴有髓外疾病、存在HRCA以及耐药的MM患者中显示出良好的疗效。值得注意的是，在RRMM患者中，达雷妥尤单抗联合含卡非佐米方案较单独使用含卡非佐米方案显示出更高的疗效。此外，卡非佐米具有可控制的心脏毒性特征，这增强了其在临床实践中的适用性。
王华教授点评
尽管已经引入了PI、IMiDs和CD38单抗，高危MM患者的PFS和OS仍较标危患者短5。卡非佐米是新一代PI，目前已被批准用于RRMM患者。多项研究表明，以卡非佐米为基础的联合方案可在一定程度上克服高危细胞遗传学因素为MM患者带来的负面影响6。以上两项ASH上发布的研究再次证实，以卡非佐米为基础的联合方案可为高危NDMM患者带来较高的ORR和CR率，并改善患者的生存期，且安全性良好。
此外，一项非随机Ⅱ期临床研究7评估了D-KRd（卡非佐米的剂量为56mg/m2，每周1次）治疗NDMM患者的安全性和有效性。研究纳入41例患者，其中49%为高危患者。结果显示，主要终点骨髓微小残留病（MRD）阴性率（10⁻⁵）达71%，中位达MRD阴性时间为6个周期。ORR达100%，非常好的部分缓解（VGPR）+CR率为95%。中位随访11个月，1年PFS率为98%，1年OS率为100%。整体安全性良好，无死亡病例。该研究表明KRd联合达雷妥尤单抗方案与高MRD阴性率和高PFS率相关，且耐受性良好。以上这些研究成果为高危NDMM的治疗带来了新的曙光，为攻克高危NDMM带来更多可能，必将引领MM治疗领域迈向新纪元。
梁洋教授点评
上述两项ASH上发布的研究表明，以卡非佐米为基础的联合方案治疗高危MM患者可获得良好的疗效。作为第二项真实世界研究的作者之一，我深感欣慰。研究期间，我们团队齐心协力，从患者筛选到数据分析严谨细致、精益求精。如今成果在ASH亮相，证实了以卡非佐米为基础的联合方案的疗效显著，得到了国际肯定，也为患者点亮了希望之灯。而在第一项Ⅱ期研究中，NDMM患者中，存在1个HRCA患者的3年PFS率达82.5%，存在2个HRCA的患者的中位PFS达33个月3，同样显示了以卡非佐米为基础的联合方案在高危NDMM患者中的良好疗效。
综上所述，以卡非佐米为基础的联合方案在高危MM患者中展现出良好的疗效和安全性，为这些预后较差的患者带来了新的治疗选择和长期生存希望。然而，伴有≥2个HRCA的患者的预后仍有待提高，可能需要使用CAR-T等新型疗法方能克服，是临床医生和研究者未来的探索方向。希望随着以卡非佐米为基础的联合方案以及新型疗法治疗高危MM患者的数据不断增多，可为更多临床医生提供重要参考，最终改善高危MM患者的预后。
梁洋 教授
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、主任医师、研究员、博导、博士后导师
华南肿瘤学国家重点实验室课题组长
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员
广东省医师协会血液科医师分会副主委
广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者
主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在NEJM，Nature Reviews Disease Primers， JCO，Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数3000余次，担任Leukemia杂志通讯编辑和国际编委，同时为STTT，JITC，Cell Reports等高水平国际杂志审稿人。
王华 教授
中山大学附属肿瘤医院 血液肿瘤科
副主任医师 、硕士导师、临床肿瘤学博士
CSCO骨髓瘤专家委员会委员中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组青年学组委员
中国人体健促会细胞治疗专委会常委
中国人体健促会浆细胞疾病专委会委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专委会委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
广州抗癌协会理事
研究方向：骨髓瘤与淋巴瘤的精确诊断和个体化治疗，骨髓瘤新药研究有丰富经验
以第一或通讯作者在Molecular Cancer、Leukemia、JHO、BJC、Oncologist、CMJ 等杂志发表SCI论文40余篇，主持国家自然基金、广东省自然基金等多个科研项目。
参考文献：
[1] 潘攀,等.中华血液学杂志,2024,45(01)：28-34.
[2] Carlyn Tan, et al.2023 ASH ABSTRACT 1996
[3] Elizabeth K. O'Donnell,et al.2024 ASH ABSTRACT 4747
[4] Dong Liang ,et al.2024 ASH ABSTRACT 7875
[5] Mina R, et al. Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):64-76.
[6] Mina R, et al. Haematologica. 2021 Apr 1;106(4):1079-1085.
[7] Landgren O, et al. JAMA Oncol. 2021 Jun 1;7(6):862-868.
