大B细胞淋巴瘤（LBCL）是最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，创新的CAR-T疗法在LBCL的治疗中已经占据了不可替代的地位，但目前不少LBCL患者在靶向CD19 CAR-T治疗后面临疾病复发或进展的困境，尤其是伴有高肿瘤负荷、结外受累多、IPI评分高和年龄>65岁等高危因素的患者1-3。对于既往接受靶向CD19 CAR-T治疗失败的患者，现有的治疗手段对患者获益受限。更换靶点的细胞治疗可能是更有效的治疗手段，新型靶向CD20的CAR-T LY007细胞注射液可为伴有高危因素、既往靶向CD19 CAR-T治疗失败的患者提供新的治疗选择。
在备受瞩目的第66届美国血液学会（ASH）年会上，新型靶向CD20 CAR-T细胞治疗产品LY007细胞注射液治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的临床研究更新数据通过壁报展示的形式公布（Poster 4822）4。医脉通特邀该研究的leading PI上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授及其团队、江苏省人民医院李建勇教授、隆耀生物CMO朱宇翔先生，结合LBCL的治疗现状深入剖析LY007细胞注射液的治疗潜力，以飨读者。
该研究的leading PI赵维莅教授与隆耀生物CMO朱宇翔先生
图1 LY007的CAR结构示意图
图2 研究设计
表1 基线特征
*Two of the subjects had maximum tumor length ≥8 cm.
PMBCL=primary mediastinal B-cell lymphoma.
安全性方面，LY007细胞注射液总体耐受性良好，在研究期间即使剂量水平增加也没有观察到剂量限制性毒性（DLT）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和≥3级细胞因子释放综合征（CRS）。
表2安全性评价
SAE=severe adverse event; SAR= severe adverse reaction; DLT=dose limiting toxicities; AESI=Adverse Event of Special Interest; CRS=cytokine release syndrome; ICANS=immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome
在疗效方面，12例患者接受LY007细胞注射液输注后，最佳总缓解率（ORR）为92%，最佳完全缓解率（CRR）为67%，3个月时ORR为73%，CRR为55%。值得注意的是，1例肿瘤长达8.6cm、伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的患者在3个月时达到CR，1例靶向CD19 CAR-T治疗失败和ASCT后复发的患者也在3个月时达到CR。实现缓解的患者可持久缓解，58%的患者缓解持续时间(DoR)超过3个月，有1例患者24个月时依然为CR。缓解也随之转化为生存获益，研究显示中位随访7.2个月时，中位DoR、中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)尚未达到。
图3 肿瘤评估泳道图
72.7%（8/11）的患者靶病灶SPD变化的最佳百分比较基线下降了50%以上，其中87.5%（7/8）的患者达到CR。在这7例达到CR的患者中，85.7%（6/7）的患者实现了持续缓解。
图4 肿瘤大小变化瀑布图
药代动力学（PK）数据显示，3个剂量组的患者都具有良好的CAR-T细胞扩增和长期存续性，尤其DL3组患者外周血中CAR-T细胞峰值中位数为43,200拷贝数/μg DNA，中位第11天达峰，最高平均细胞拷贝数在第11天达到；DL2组患者在第264天时、DL3组患者在第180天时仍可在体内检测到CAR-T细胞。
图5 CAR-T细胞扩增和持久性
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从此次ASH年会提交的研究摘要可以感受到细胞治疗仍处于蓬勃发展阶段。上海隆耀生物自成立以来致力于肿瘤细胞免疫药物的创新研发，当前已布局CAR-T、UCAR-T细胞疗法等十余条产品管线，覆盖血液肿瘤、实体瘤、自身免疫性疾病等领域，拥有我国首款获批进入注册临床的靶向CD20 CAR-T产品LY007细胞注射液。得益于CD20靶点的差异化选择和OX40共刺激信号分子的创新引入，LY007细胞注射液更进一步满足了目前的临床需求。其OX40共刺激域设计有助于改善肿瘤微环境，有效增强CAR-T细胞的扩增和肿瘤杀伤能力，增强CAR-T细胞的抗耗竭和存续时间。
继今年6月亮相ASCO大会后，LY007细胞注射液再次登上国际学术舞台，此次ASH更新数据涵盖了剂量爬坡和剂量拓展12例受试者的安全性、有效性和药代动力学数据。从有效性上可以观察到，入组患者缓解率高，在疾病缓解深度和抑制肿瘤复发方面也均有显著提升。安全性上，没有发生DLT、ICANS和≥3级的CRS，总体耐受性良好，特别是低丙种球蛋白血症发生率低、发生级别低、持续时间短，可有效提升患者长期生存质量。LY007细胞注射液的出现为临床提供了一种差异化的创新CAR-T疗法，也为靶向CD19治疗无效的患者提供了新的治疗选择。
赵维莅 教授
主任医师，教授，博士生导师
国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
科技部万人计划领军人才百千万人才工程国家级人选
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
上海市重中之重临床医学中心主任
上海血液学研究所所长
中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长
中国病理生理学会理事，实验血液学专委会秘书长
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席
致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《The New England Journal of Medicine 》《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》《LANCET HAEMATOL》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》等国际权威杂志发表文章110余篇，总影响因子超过1500。相关成果以第一完成人获国家科学技术进步奖二等奖1项，省部级一等奖6项，获国家发明专利15项，主持国家科技部重点研发计划、863 重大项目、国家自然科学基金重点项目多项。先后荣获 “全国卫生系统先进工作者”、“全国三八红旗手”、中国青年女科学家奖、EBMT青年领袖奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢生命科学奖、上海市科技精英等多项荣誉
盛凌霜 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院 国家转化医学中心（上海）
医学博士 主治医师
作为sub-PI参加多项CAR-T研究的1-2期临床试验
以第一作者及通讯作者身份发表多篇SCI论文
主持及参与国家自然科学基金项目
研究方向：恶性淋巴瘤CAR-T细胞免疫治疗
李建勇 教授
江苏省人民医院淋巴瘤中心主任
A类特聘教授/二级教授、博士生导师、博士后合作导师
研究方向：淋巴瘤基础研究及临床转化
中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医师协会血液科医师分会会长
江苏省医学会血液学分会第七届主任委员
江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员
中国血液病专科联盟副理事长
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员
朱宇翔 先生
隆耀生物CMO
日本国大阪公立大学生物医学专业
石药集团任临床项目总监
在西比曼生物科技、原启生物、高博医疗、隆耀生物等细胞治疗公司任职。管理业内头部公司临床项目，主导中美双报申报，对各类细胞疗法有非常丰富的开发策略和临床管理经验
参考文献：
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