探索复发/难治性滤泡性淋巴瘤治疗中疗效与安全性双优策略

白庆咸教授对各位专家的参会表示欢迎，本次会议聚焦于血液肿瘤领域临床医生共同面临的难题——如何克服FL的不可治愈性。目前，FL一线治疗往往难以达到“治愈”，常需二线或三线治疗方案。然而，目前常用的方案，如双抗、CAR-T等，对患者而言，可及性不高，亟需有效的治疗方案。值得关注的是，新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）泽布替尼最新临床研究显示，作为二线治疗方案的选择，泽布替尼显示出可观的疗效。本次会议聚焦泽布替尼ROSEWOOD研究，并对研究内容进行深入探讨。

天津医科大学肿瘤医院钱正子教授

在FL的病理生理机制中，B细胞受体（BCR）信号通路呈缓慢上调。BCR信号通路通过激活下游多个与细胞增殖和生存密切相关的通路，显著促进B细胞的生存。BTK作为BCR信号通路中的关键激酶，在B细胞的增殖与生存过程中发挥重要作用。通过阻断BTK的活性，可以有效调控下游信号通路，抑制B细胞的增殖与生存。鉴于上述机制，BTKi具备成为FL的治疗药物的理论基础与应用潜力。

基础研究显示，在FL中ITK的表达与良好的预后和更长的生存期相关。第一代BTKi可同时抑制ITK和BTK，其联合方案用于初治FL的临床研究显示，相较于单用抗CD20单抗，第一代BTKi联合方案在完全缓解（CR）率及无进展生存（PFS）率无显著差异，然而不良反应（AE）却明显增多。由此引发思考，或许与ITK受到抑制存在关联。泽布替尼的IC50值（ITK）较高，约为56nmol/L，这表明其对ITK的抑制作用有限。而ITK在NK细胞中发挥重要作用，通过激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）杀伤肿瘤细胞，泽布替尼由于抑制ITK作用不显著，导致其不会减弱抗CD20单抗的疗效，使得泽布替尼与其联用成为一种可能。

FL是全球第二常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，目前仍不可治愈，许多患者会经历复发、难治或组织学转化，因此对于R/R FL亟需新的治疗方案。奥妥珠单抗联合苯达莫司汀或单药在FL的治疗中显示出良好的疗效，但仍存在局限性。此外，靶向治疗和免疫疗法虽然应答率较高，但长期疾病控制的数据仍然有限且存在AE。BTKi是治疗B细胞淋巴瘤的重要策略之一，第一代BTKi在R/R FL中虽然具有一定疗效，但其活性有限，而新一代BTKi在R/R FL治疗中显示出可观疗效。

基于此，开展了一项国际多中心II期临床研究——ROSEWOOD研究，旨在比较泽布替尼联合奥妥珠单抗对比奥妥珠单抗单药在R/R FL患者中的疗效和安全性，本研究结果发表于J Clin Oncol 杂志（IF：42.1）。研究共纳入217例1-3a级FL患者，既往接受≥2线系统治疗（包括抗CD20单抗和烷化剂）且未接受BTKi治疗。以2∶1的比例将患者随机分为Z+O组（泽布替尼+奥妥珠单抗）及O组（奥妥珠单抗），研究主要终点为总缓解率（ORR）。

疗效数据显示，Z+O组ORR及CR率均得到了显著提升，分别为69%和39%，且起效较快，至首次缓解的中位时间为2.8个月。Z+O组与O组中位CR持续时间分别为未达到和26.5个月，提示对于达到CR的患者，Z+O治疗可使患者达到长时间获益。不同亚组中，Z+O组获益优于O组。与O组相比，Z+O组在缓解持续时间（DOR）、至下一线治疗时间（TTNT）及PFS方面均表现出优势（表1）。

表1 ROSEWOOD研究疗效

安全性数据显示，Z+O组出血、房颤和高血压发生率相对低，且任何级别和≥3级输注相关AE和发热的发生率，在ZO组显著降低，印证了BTKi可能降低与免疫疗法相关AE。该结果提示，泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗显示出可控的安全性。

2024 EHA会议公布了ROSEWOOD数据的事后生长调节指数（GMI）分析²。GMI表示的是治疗获益的阈值，若GMI≥1.33 是相较既往治疗具有重大临床疗效突破的阈值。结果显示，Z+O组整体人群中位GMI为2.7，且63.3%患者GMI≥1.33。此项GMI分析提示，无论前线治疗线数是多少，大部分R/R FL患者经Z+O治疗可获得相较前一线治疗的PFS提升。虽然FL随治疗线数的增加，患者ORR及PFS会逐渐降低，但ROSEWOOD研究显示，即使是作为后线治疗方案，Z+O依然可使患者PFS较前一线治疗得到显著改善及提升。

对于R/R FL患者的治疗，除了关注疗效外，生活质量的改善是患者实现“功能性治愈”的关键。ROSEWOOD研究显示，Z+O治疗可显著改善患者生活质量，对于既往经过多线治疗，且虚弱、高龄的患者，Z+O方案可能是患者更好的治疗选择³。

R²（来那度胺联合利妥昔单抗）方案的应用使得FL的治疗进入到了无化疗（Chemo-free）时代。将ROSEWOOD研究与R2方案的AUGMENT研究进行比较分析，在ROSEWOOD研究中，R/R FL患者既往中位治疗线数为3，高于AUGMENT研究。疗效分析显示，ROSEWOOD研究中患者CR率、及PFS均高于AUGMENT研究数据，分别为39.3% vs 34%和28个月 vs 25.3个月。安全性分析显示，R²方案患者血液学不良反应发生率显著高于Z+O方案。

未来，在R/R FL的诊疗上，首先需进行药物的强强联合，并在安全耐受的基础上寻求获益最大化，目前关于BTKi与其他药物联合方案的相关研究正在进行中，结果已陆续公布。已公布的研究结果显示，BTKi联合方案可使患者达深度缓解，并延长生存。其次，需要精准施治，对不同治疗方案的优势人群和生物标志物进行探索。基于此，开展了III期临床试验MAHOGANY研究，旨在探索对于Z+O与R²方案在R/R FL或边缘区淋巴瘤（MZL）患者的疗效与安全性，以期为临床医生提供参考。

本中心ROSEWOOD研究的数据显示，既往经二线、三线及以上治疗患者，使用泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗后，仍可获得深度缓解。第一代BTKi联合抗CD20单抗疗效不佳的主要原因是由于脱靶效应，第一代BTKi对于ITK抑制过强，会减弱抗CD20单抗疗效。而真实世界研究数据显示，泽布替尼联合奥妥珠单抗疗效优于联合利妥昔单抗。

本中心1例既往经三线治疗无效的患者，选择泽布替尼联合奥妥珠单抗作为四线治疗方案治疗1个周期后疗效评估为部分缓解（PR），4个周期后达CR；感染新冠后停止治疗，目前该患者处于长新冠状态，但疗效评估仍为CR。后线使用泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗时，对于老年、免疫力较低或艾滋病毒感染的患者应进行预防性治疗，并充分评估患者状态。

本中心未将泽布替尼和奥妥珠单抗联合方案应用与患者的一线治疗中。1例肿瘤负荷较高，且经G-CHOP方案治疗2个周期后效果不佳时，添加BTKi治疗2个周期后，疗效评估为CR。对于肿瘤负荷较高的初治FL患者，免疫化疗难以使患者达到CR，加入BTKi之后，可使患者缓解深度加深，且安全性良好。对于免疫化疗不耐受的老年患者，后续治疗时会考虑使用以奥妥珠单抗联合BTKi为主Chemo-free治疗方案，对于年轻的患者，仍会优先使用免疫化疗方案。

目前，关于MRD及循环肿瘤DNA（ctDNA）检测结果与长期获益之间的关系尚不明确。且存在检测方法不标准、使用不规范等问题，希望可以借助MRD及ctDNA检测以评估治疗缓解深度、了解疾病进展等，以辅助临床决策。

目前，对于R/R FL患者，临床上有多种靶向药物选择，如免疫调节剂、PI3Ki及BTKi等。选择药物时，需综合考虑疗效及安全性，PI3Ki单药治疗R/R FL时，其ORR高达79.8%，但CR率有限，仅为15.5%⁴。泽布替尼疗效显著，可使患者缓解深度加深，且安全性可控。因此，在选择治疗方案时，需充分评估患者体质、骨髓造血情况、耐受性及感染的风险。

陈林教授指出，目前，泽布替尼已获批用于R/R FL的治疗，ROSEWOOD研究显示，泽布替尼联合奥妥珠单抗不仅疗效显著，且安全性良好。相信随着临床使用的不断深入，有望使更多患者获益。在治疗的过程中，感染的防治及MRD检测等是后续研究重点关注的方向。