创新驱动，携手同行丨丛状神经纤维瘤最新诊疗突破与挑战

I 型神经纤维瘤病（NF1）是由 NF1 基因突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤性疾病，（在世界范围内）其患病率估测为 1/4,000～1/2,000^[1]。中国暂无流行病学数据，推算发病率为 5/1,000,000^[2]。而 PN 是 NF1 的一个特征表现，主要是沿神经干或神经干分支形成的大的肿瘤团块，约有 30%～50% 的 NF1 患者会发生 PN^[3]，以咖啡牛奶斑、神经纤维瘤和虹膜错构瘤（Lisch 结节）为特征，也会累及皮肤、神经、眼科、骨骼以及血管等器官系统^[3]。

NF1 的发病机制主要是由于 NF1 基因发生致病突变。NF1 基因作为一个重要的抑癌基因，当发生基因突变时，其表达的蛋白——神经纤维素蛋白表达下调，导致 Ras 通路过度活化，从而使下游的施万细胞失去调控，导致过度增殖，形成神经纤维瘤^[3-4]。

NF1 临床表现出现的典型顺序是咖啡牛奶斑（≥ 6 个）、腋窝和（或）腹股沟雀斑、虹膜的 Lisch 结节和皮肤的神经纤维瘤。PN是 NF1 相对比较严重的临床表现，其诊断前先要明确 NF1 的诊断^[3]。

PN 生长于身体的表浅位置并伴有皮肤和软组织过度生长，也可位于体内深部，一般是沿神经长轴呈弥漫性生长，可累及多条神经干、分支及神经丛，可侵及周围组织。大约 30%～50% 的患者会出现疼痛、功能障碍、外观缺陷。PN 也有一定的恶变机会，终生的恶变风险大约是 8%～13%，出现恶变的最常见特征是病变部位疼痛并且快速扩大^[1、5]。

PN 最重要的检查手段是核磁共振（MRI），除此之外，还可以考虑进行 B 超、X 线或 CT 扫描来辅助诊断。MRI 除了用于诊断，通常也用于 PN 肿瘤负荷的评估及术后随访。MRI 能够准确显示肿瘤的生长形态、生长部位、大小以及与周围血管神经的关系，有助于明确肿瘤边界、评估肿瘤体积及生长特点^[3]。

神经纤维瘤病的临床表现是随着患儿年龄的增加逐渐出现的^[1]，最早出现的表现一般为皮肤的牛奶咖啡斑，3～4 岁之后会出现皱褶部位的雀斑，青春期之后可能才会出现皮肤的神经纤维瘤^[5]。在实际临床工作中，我们还遇到过少部分的患儿在 1～2 岁甚至更早就会出现胫骨弯曲等骨骼的特征性病变，或因视力的异常发现视路胶质瘤。由于良性肿瘤细胞和恶性肿瘤细胞可以同时出现在一个瘤体内，因此应格外重视 PN 与恶性外周神经鞘瘤（MPNSTs）的鉴别。并且约 50% 的患者无 NF1 家族病史，非家族性儿童病例可能难以诊断 NF1。一般对于临床表现不满足诊断标准的儿童，可进行基因检测来确认 NF1 的诊断，明确基因变异可以为日后的疾病管理提供指导作用^[5]。

NF1-PN 的诊断的最新进展：随着科技的进步，大数据和人工智能正逐步融入医疗领域，尤其是在 NF1-PN 的诊断中产生了显著影响。在 2024 年全球神经纤维瘤大会上，专门设立了人工智能专题讨论会，其中有一项研究我认为具有一定的参考价值（Semiautomated Artificial Intelligence Based (AI) 3D Segmentation vs Manual Linear Measurements of Plexiform Neurofibromas in Neurofibromatosis Type 1 Patients），该研究结果表明，半自动测量 NF1 中 PN 的体积在临床上是可行的，可能比标准的三平面测量更准确地反映 PN 临床相关的病变体积变化。尽管目前还存在一定的误差，但对 AI 模型进行分割复杂 PN 的额外训练将增强准确度和测量效率。随着 MRI 等影像技术的进步，显著提升了 PN 的诊断能力，使得对疾病的早期发现、精确定位和全面评估更加可能，同时通过人工智能辅助分析，利用 AI 技术对影像数据进行自动分析和模式识别，大大提升诊断效率和精确性，提供个体化的诊断和管理策略，助力临床决策和患者管理^[6]。

一般需要进行患者或患者及父母三人的全外显子组的测序，部分患者可能会显示阴性结果，此时若临床仍怀疑 NF1，可通过分析包含 NF1 基因的拷贝数变异或 RNA 测序来进一步明确分子诊断。全身性 NF1 患者可通过血液或唾液完成基因检测，若结果阴性，或能够获得病变部位组织情况下可优先对病变部位进行检测^[1]。

NF1 基因具有较高的自发突变率，50% 为自发突变^[4]。NF1 基因跨度很长，贯穿整个基因都不断有新发现的突变点，没有明显的热点^[7]。NF1 基因的不同突变位点与患者临床表型之间的相关性尚未完全阐明，很难通过基因型去预测患者的临床表现^[8]。在 2024 年全球神经纤维瘤大会上，我们团队发布了针对我院 NF1 患者的基因突变谱的回顾性研究（Genotypic Spectrum of NF1 from a Chinese Children Hospital）。通过分析我院既往的病例数据，描绘 NF1 患者的基因突变谱。研究纳入了在我院接受过基因突变检测的 NF1 患者 74 例患者。研究结果发现其中有 15 种变异是之前未报道过的，包括 9 种移码突变、2 种无义突变、2 种剪接突变、1 种错义突变和 1 种框内突变。研究进一步确定了在队列中重复出现两次或以上的突变，包括无义突变 p.R304*（来自 3 个家庭的 5 例）和 p.R440*（2 例）。此外，我们还分析 NF1 患者中变异位点的分布情况。在 74 名患者中，11 名（14.7%）的变异影响了 C 端结构域（CTD），10 名（13.5%）影响了 GTP 酶激活蛋白相关域（GRD），6 名（8.1%）影响了类 HEAT 重复域（HLR），5 名（6.8%）在半胱氨酸-丝氨酸富集域（CSRD）有变异，4 名（5.4%）在 Sec14-Pleckstrin 同源域（PH），3 名（4%）在蛋白激酶 C 域（PKC），以及 1 名（1.4%）在周期素 T 结合域（TBD）有变异。本研究通过对既往 NF1 患者基因数据的分析，扩展了 NF1 基因的突变谱^[6]。

目前 NF1-PN 近些年取得的巨大突破是靶向治疗的进展，靶向治疗药物是 PN 患者可选择的新型治疗方式。MEK 抑制剂司美替尼（Selumetinib）是目前已获批上市的一款 PN 治疗药物，它在中国大陆获批的适应症为 3 岁及 3 岁以上伴有症状、无法手术的 NF1-PN 患儿^[9-10]。

司美替尼获批是基于开放标签、多中心的单臂研究 SPRINT 试验，参与该试验的 NF1 儿童患者携带无法通过手术治疗的 PN。研究结果显示，司美替尼治疗后患者的总缓解率（ORR）达到 68%，3 年无进展生存率（PFS）高达 84%，最佳响应时的中位缩瘤体积 27.9%，74% 患者疼痛显著缓解所有患者均达到部分缓解，且患者疼痛强度平均降低 2.14 分。部分患者本身存在 PN 相关的功能障碍，用药以后明显改善：运动功能障碍得到有效改善，生活质量得到提升。12 个治疗周期内患者用药依从性超 95%，整体耐受性良好，安全性良好^[2]。目前 2020 年法国国家指南《Neurofibromatosis 1 French national guidelines based on an extensive literature review since 1966》^[11]、《儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范（2021 年版）》^[5]、《I 型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（2021 版）》^[12]及《I 型神经纤维瘤病多学科诊治指南（2023 版）》^[1]均推荐司美替尼用于治疗儿童 NF1-PN。

除了司美替尼之外，其他 MEK 抑制剂也在研究中取得了显著进展：Mirdametinib 于 2023 年 11 月公布其 IIb 期临床试验结果：52% 儿童患者和 41% 成人患者在 24 个治疗周期内获得客观缓解^[13]。此外，部分 MEK 抑制剂也正在临床试验中^[14-15]，期待尽早看到其试验结果。

在实际临床工作中，我们所接触的 NF1 患者，往往临床表现涉及多个系统，因此患者或家属可能会选择不同的科室作为首诊科。例如，因皮肤咖啡斑就诊的患者通常首先到皮肤科；出现胫骨弯曲或其他骨骼问题会选择骨科；还有部分患儿因腿长不等或颅内异常高信号而选择神经内科。我们医院在三年前已设立了专门的神经纤维瘤专病门诊，其他专科的医生会将疑似神经纤维瘤病的患者转诊至此。在专病门诊，我们会首先评估患者病变累及的器官或系统，并判断病情的严重程度。

建立 NF1 的 MDT 诊疗体系，规范 MDT 诊疗流程：大多数 NF1-PN 患者需要多学科协作来帮助诊断和治疗，例如我们医院多学科协作参与的科室包括神经外科、骨科、眼科、放射科及康复科等。通过多学科的协作，我们可以对累及器官进行系统性的评估、诊断、治疗、管理和干预。NF1-PN 尤其强调全程管理和综合治疗，因此多学科综合诊疗模式是比较合理的诊疗方案。这种模式不仅需要团队的密切合作，还要为患者制定个性化的治疗和随诊方案，并得到患者及家庭的配合。因此，建议具备相关资源的医院设立专门的 NF1-PN 多学科诊治平台，为患者及家庭提供长期管理、个体化的综合性疾病诊疗服务^[16-17]。

建立 NF1 患者长期序贯治疗模式：NF1 是一种覆盖患者全生命周期的终身疾患，建立 NF1 患者的长期序贯治疗模式十分重要。我们的疾病管理模式需要涵盖从预防、诊疗到康复的全生命周期支持。有些患者在经历手术、术后复发及再治疗的过程中，还需加入心理咨询和医务社工的支持，并明确手术和药物治疗的指征与时机，为每位患者提供精准、个性化的全生命周期序贯治疗方案^[18]。

加强专科沟通交流：根据我院 MDT 团队的协作经验，我认为各专科医生之间的沟通是非常重要的，定期的 MDT 会议和日常沟通是关键。通过持续的交流，团队成员可以分享最新的诊断和治疗信息，确保所有治疗决策的高效和及时。并且在制定治疗方案时，我们需要充分考虑患者的个体差异、生活质量和长期预后，还需要结合患者家庭的意愿，以确保诊疗方案的全面性和适应性。

靶向治疗的研发：随着对 NF1-PN 基因突变分子机制理解的加深，研究发现了更多靶向相关信号通路的药物将被开发并应用于临床。目前认为 NF1 的突变机制主要通过激活 Ras 通路，而 MEK 抑制剂正是在对 Ras 通路的研究中被发现的^[4]。此外，NF1 基因突变还涉及其他通路^[4]，随着对更多信号通路的深入理解，这为新药物的发现提供了契机。目前除了 MEK 抑制剂之外，还有其他靶向药物在研，例如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等，有望为 PN 患者提供更多治疗选择^[1]。

寻找新型生物标志物：由于不同患者可能存在不同的基因突变，因此需要对其发病机制进行深入研究，以帮助开发更多的治疗手段。目前，还有一些研究正在寻找生物标志物，其中特别关注 NF1-PN 在恶性发展过程中是否存在新的生物标志物。这些生物标志物的发现，既有助于患者的随访，观察病变的良性或恶性变化，又可能为新的治疗方向提供线索^[19]。

联合治疗模式：单一疗法可能不足以有效控制 NF1-PN，因此联合治疗模式将成为未来的趋势。如果我们仅使用 MEK 抑制剂，部分患者可能出现耐药，通过多种靶向药物结合或将靶向治疗与传统疗法（如手术、放疗、化疗）相结合，可能会增强治疗效果并减少耐药性。此外，免疫疗法和基因疗法等新兴治疗手段的引入，也为联合治疗提供了更多可能性^{[1，18、20]}。

长期管理和监测：随着新疗法的出现，NF1-PN 的治疗将更加注重长期管理和监测。定期的影像学检查和生物标志物监测有助于评估疾病的进展情况、药物的治疗效果和术后疗效等。个性化的随访计划将帮助及时调整治疗方案，以应对可能出现的疾病复发或进展^{[1，18，20]}。