在儿科门诊，我们经常面对家长提出的疑问，例如：「为何服用阿奇霉素或红霉素后，孩子会出现这么明显的腹痛？」，又或者「我家孩子服用环酯红霉素干混悬剂四次，后两次开始感到明显腹痛加剧，第 4 次更是难以忍受」这些问题。
红霉素和阿奇霉素引起的儿童腹痛现象，对于我们来说已是屡见不鲜。大多数情况下，孩子们能够忍受这种不适，但当腹痛症状逐渐加重时，它不仅给患儿及其家属带来深深的痛苦和焦虑，还可能妨碍疾病的有效治疗。
大环内酯类药物的主要不良反应
大环内酯类药物的药物不良反应有很多，比如胃肠道反应、皮肤过敏、过敏性休克、血栓性静脉炎、肝损害等，其中胃肠道反应作为患者出现的最为迅速的不良反应，也是最为常见的不良反应。
其主要表现为恶心、腹泻、呕吐、腹痛以及发热等，如果患者的不良症状过于严重，则会出现比较剧烈肋下压痛或者是上腹部疼痛，通常停药即可促使患者的不适症状减轻[1]。
哪种大环内酯药物的胃肠道
不良反应最严重？
比较研究显示，胃肠道反应以红霉素最常见（约 30% 的患者），克拉霉素、阿奇霉素、地红霉素和罗红霉素的情况要小得多[2]。不同红霉素的剂型，引起胃肠道反应的风险也不同。红霉素肠溶片引起的胃肠道副作用比起硬脂酸红霉素和琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）更严重，分别引起了 70.8%、51.4% 和 48.9% 患者的抱怨[3]。
另一项早年的观察研究总结出，红霉素、克拉霉素和阿奇霉素的胃肠道不良反应发生率分别为 7% 至 26%、14% 至 26% 和 3% 至 27%[4]。我国的回顾研究显示，罗红霉素、克拉霉素及阿奇霉素的药品不良反应类型也主要是胃肠道不适，发生率分别为 80.45%、62.56% 和 79.22%[5]。
相比之下，16 元大环内酯类药物，螺旋霉素、交沙霉素和乙酰吉他霉素，出现这类情况的报道就少得多。
对 21 名健康志愿者使用红霉素和交沙霉素的胃肠道副作用进行的比较研究表明，接受交沙霉素治疗的患者中有 8% 抱怨上腹部不适，没有人出现腹部绞痛、恶心、呕吐或腹泻，而 21% 的红霉素组报告了这些症状。在另一项研究中，53 名接受交沙霉素治疗的患者中只有一人抱怨胃不耐受，而 54 名接受红霉素治疗的受试者中有 13 人抱怨胃耐受不良。在一份 140 例儿科病例的报告中，交沙霉素被描述为导致 6% 的患者呕吐、腹痛或腹泻[6]。
在 21 名接受螺旋霉素治疗的患者中，有 2 名患者抱怨非胃肠道副作用，而红霉素组有 3 名患者出现绞痛，另外 3 名患者因恶心和绞痛而拒绝继续治疗。在螺旋霉素对鼻咽病原体的评估中，两名志愿者在服用两剂 3 克螺旋霉素后抱怨有轻微恶心和其他非胃肠道症状。同年，有一例急性可逆性结肠炎的病例报告。在另一项研究中，螺旋霉素以 1 和 2g 剂量给脑膜炎球菌携带者服用，据报道副作用轻微。59 名受试者中有 2 人抱怨腹泻，1 人中断治疗。从这些报告中可以看出，16 元大环内酯类药物胃肠道不良反应的发生率低于红霉素[6]。
乙酰吉他霉素干混悬剂和阿奇霉素干混悬剂用于治疗儿童肺炎支原体肺炎，结果显示两者在治疗总有效率上无统计学差异，且安全性和依从性均良好 [7]。
红霉素引起胃肠道不适的原因
胃肠道不耐受可能与大环内酯类药物对胃肠平滑肌的促进作用有关，大环内酯是胃动素受体激动剂[4]。Williams 等人提出，红霉素及其代谢产物可能与胃动素受体结合，刺激胃运动并导致胃肠道不适[8]。
为了澄清大环内酯类抗生素对胃肠道副作用的性质，在未麻醉的狗中研究了这些药物的运动刺激活性[9,10]。结果表明，红霉素和竹桃霉素，强烈刺激胃肠运动强烈收缩，呈剂量依赖性，大剂量时伴有呕吐。
这两种 14 元大环内酯类结构的药物，两个侧链糖（二甲基氨基糖和中性糖）在 C3 和 C5 以糖苷键平行结合（见图 1），这种化学结构与胃动素内源性释放、胃肠运动刺激活性之间存在明显的关系。而吉他霉素、乙酰螺旋霉素和泰乐菌素属于 16 元大环内酯类，在内酯环的 C5 处串联结合有两个侧链糖，不诱导胃肠道收缩。同时发现，硫酸阿托品能显著抑制红霉素和竹桃霉素的胃肠道运动刺激活性，这可能暗示了乙酰胆碱参与胃肠道运动。
图 1.14 元和 16 元大环内酯的化学结构。14 元大环内酯类抗生素红霉素和竹桃霉素在 C3 和 CS 处有两个平行的侧链糖。16 元大环内酯类抗生素在内酯环中有两个双键，在内酯环的 C5 处有两个串联的侧链糖。泰乐菌素和乙酰螺旋霉素分别在 C9 和 C14 处与另一个侧链糖结合[9]。
不耐受红霉素应该如何处理？
01
调整用药方式
当空腹和 / 或过量服用药物时，这些胃肠道不适可能会更频繁地发生。已经提出了几种降低这些影响的发生率或严重程度的方法，例如暂时减少每日剂量，频繁使用小剂量口服混悬剂制剂，每次给药后的 2～3 小时内，每 15 分钟用食物或牛奶和饮用水给药。然而，这些措施可能无效，且通过减少给药和 / 或吸收的剂量或降低依从性可能会影响治疗效果[4]。
静脉注射引起轻度胃肠道不良反应，不需调整治疗方案。可通过降低输液速度或延长输液时间来缓解症状。重度胃肠道不良反应则终止治疗[11]。可予以阿托品或者山莨菪碱（0.1～0.2 mg/kg·次）对症缓解治疗。
02
更换抗菌药物
不耐受红霉素胃肠道反应的患儿（年龄＜8 岁），可尝试更换为 16 元大环内酯类药物，如麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、螺旋霉素。
对于 8 岁以上儿童，可选择四环素类，如多西环素、米诺环素[12,13]。更推荐多西环素，因为米诺环素的腹部不适发生风险更高[14]。
若倾向选择喹诺酮类，则更推荐莫西沙星，因为莫西沙星引起胃肠道不适的报道数比左氧氟沙星更低[15]。
特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
作者：蔡泽政
题图：站酷海洛
投稿：zhangxinyu2@dxy.cn
参考资料（上下滑动查看）：
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