真实世界研究（RWS）就足够真实？

文摘 2024-09-02 08:18 中国香港

前阵子也用另外一个角度去介绍IIT：做IIT和RWS就低人一等？（IIT篇），现在补坑“真实世界研究”。

有人留言说“不觉得IIT和RWS低人一等，偏偏是HR和LM会这么认为”；又会有人说“不低人一等，但是什么质量自己心里有数”；当然也有敢做敢当把经验分享出来“项目考虑都比大临床复杂的多”。那介绍真实世界研究还讲“低人一等”吗，真实世界研究肯定讲“真实”啊，我是A与C之间呢。

真实世界研究（Real-World Study, RWS）起源于药物上市后评价的实用性临床研究，是一种在真实医疗环境中收集与患者相关的数据，以评估医疗产品（如药物、疗法或医疗器械）在实际应用中的效果、安全性和经济性的研究方法。这种研究方法旨在考察评价药物、疗法或医疗器械在实际临床实践应用条件下的有效性、安全性或效率。

介绍四期试验的时候会介绍四期（IV）期临床试验只是属于真实世界研究的一种，并不等同于真实世界研究，两者属包含关系，而真实世界研究也可以属于IND也可以属于IIT，到底该怎么样区分？

一.类型与流程

真实世界研究（Real-World Study, RWS）的种类主要可以分为两大类：实验性研究和观察性研究。

1.1. 实验性研究

在真实世界研究中，实验性研究虽然不如观察性研究常见，但仍然是重要的一部分。较为常见的实验性研究类型是实效性或实用性随机对照试验（Pragmatic Randomized Controlled Trial, pRCT）等。这类试验在真实世界环境下进行，更贴近患者的日常医疗实践，能够在较大样本量基础上，根据患者的实际病情和意愿选择治疗措施，并进行长期评价。

1.2. 观察性研究

观察性研究是真实世界研究的主要类型，其特点是在不施加任何干预措施的情况下，对研究对象进行长期、系统的观察，以获取有关医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据。

在观察性研究中，研究者常采用的设计类型有队列研究（Cohort Study）、病例-对照研究（Case-Control Study）、横断面研究（Cross-Sectional Study）等。观察性研究不施予任何干预措施，患者的诊疗、疾病的管理、信息的收集等完全依赖于日常医疗实践。由于真实世界研究的多样性和对结果解释的不确定性，观察性研究往往对药物的安全性和有效性的评价以及监管决策提出了更高的要求。

例如，基于真实世界的冠心宁片治疗稳定性冠心病的多中心病例注册登记研究就是一种典型的观察性研究。

真实世界研究的种类细分下去其实还有很多，但我懂得也不多啊哈哈哈哈哈。主要就是实验性研究和观察性研究各有侧重，但共同的目标都是在真实世界环境下收集与患者有关的数据，通过分析获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据，为临床决策提供更为真实、可靠的依据。

真实世界研究的一般流程：

具体实施时可能需要根据研究的具体情况和目标进行调整

1. 研究问题定义：明确研究目的和研究问题，例如评估某种药物在特定人群中的实际效果。

2. 数据源选择：确定数据来源，这可能包括电子健康记录（EHR）、医疗保险索赔数据、患者报告的结果等。

3. 数据收集：从选定的数据源中收集相关数据，确保数据的质量和完整性。

4. 数据处理：对收集到的数据进行清洗、整合和转换，以适应研究需求。

5. 研究设计：设计研究框架，包括选择合适的研究设计方法，如队列研究、病例对照研究等。

6. 统计分析计划：制定统计分析策略，包括变量定义、统计模型选择和假设检验。

7. 数据分析：执行统计分析，解读结果，确保分析方法与研究问题相匹配。

8. 结果解释：根据分析结果，提供对研究问题的解释和结论。

9. 报告撰写：撰写研究报告，包括研究背景、方法、结果、讨论和结论等部分。

10. 结果传播：通过学术论文、会议报告或与利益相关者沟通等方式分享研究发现。

11. 监管机构沟通：如果研究结果将用于药品或医疗设备的监管决策，需与监管机构进行沟通。——在这里就有过实际案例和《指导原则》说明可以通过与药品监管部门沟通，申请直接作为支持产品上市的依据。（案例见下文）

二.数据与证据

从上面流程可以看出真实世界研究的问题定义和数据选择是放在第一步，那么我把通过数据得到的证据两者放在第二，通过他们之间关系可以了解到真实世界研究的“真相”：RWD真实世界数据（real-world-data）和RWE真实世界证据（real-world-evidence）

RWD真实世界数据（real-world-data）与患者健康状况有关的和/或来源于各种日常医疗过程所收集的、经过分析具有潜在形成真实世界证据可能的数据。

RWE真实世界证据（real-world-evidence）通过真实世界数据的分析获得的关于医疗产品的使用情况和潜在获益或风险的临床证据。

RWD与RWE之间

而早在国家药监局官网公布，首个完全基于真实世界研究数据申报的用于治疗慢性非感染性葡萄膜炎的新药氟轻松玻璃体植入剂已获批上市，在这种方式得出令人满意的证据，就不能再单纯性认为真实世界研究低人一等了吧，从真正的事实得到真相。

三.特点

真实世界研究（RWS）的特点我尝试归纳为：

3.1. 以患者为中心：RWS真实世界研究是一种以患者为中心的结局研究，它关注的是在真实临床情况下，对干预措施效果进行评估并总结证据以供使用。

3.2. 非随机、开放性、不使用安慰剂：一般真实世界研究（RWS）完全按照实际需要进行治疗并给予观察和记录，不对合并用药及用药条件进行限制，力求还原最真实的临床实践。

3.3. 样本量大，人群代表性好：与随机对照试验（RCT）相比，真实世界研究RWS的样本量通常更大（成百上千，考验CRC工作灵活性和节奏），且纳入的研究对象较少受到严格的入排标准限制，因此具有更好的人群代表性。

但这类型真实世界研究涉及大量的个人隐私信息，因此必须严格遵守相关的伦理和隐私保护规定。这可能会限制研究的可行性和数据的获取，从而影响到研究的深度和广度。相当于我们CRA和CRC的工作很容易被认为没有做好伦理问题（具体见下文监管）。

3.4. 关注实际疗效和长期安全性：（RWS）真实世界研究能够评价干预措施在真实医疗环境中的实际疗效，以及长期用药的安全性和依从性，对于解决罕见病和进行亚组分析具有优势。

3.5. 外部有效性高：（RWS）真实世界研究是在真实世界环境下进行的，其结论往往可以直接推之于临床实践，具有较高的外部有效性。

3.6. 研究设计多样：（RWS）真实世界研究不仅限于观察性研究，还可以采用实验性研究，如实用性随机对照组试验（PRCT）和基于注册登记研究的随机对照组试验（RRCT），这些设计使得RWS的结论更可靠、证据级别更高、实用性更强。

四.区别

我主要把真实世界研究与四期和IIT进行对比，区分起来主要体现在研究方案、数据、监管、应用等多个方面：

4.1. 方案

- 真实世界研究：通常旨在回答关于药物或治疗在实际医疗环境中如何被使用、效果如何以及安全性如何等实际问题。这些问题可能涉及患者群体、治疗持续时间、与其他药物的相互作用等。

真实世界研究（RWS）的研究设计既可以是观察性的，也可以是干预性的，其本质是一种以患者为中心的结局研究。这与其他研究设计，如随机对照试验（RCT）相比，具有更大的灵活性和多样性。

随机对照试验（RCT）作为干预性研究的金标准，其设计严格，要求病例纳入标准及干预措施的选择与控制都有明确标准，且通常执行盲法干预。而（RWS）真实世界研究则更加贴近临床实际情况，设计相对宽松。

而这个部分就会产生研究设计的复杂性质疑，真实世界研究通常需要处理大量的非结构化和结构化数据，设计合适的统计学方法和模型来进行分析，这增加了研究的复杂性和难度。有时，由于方法学上的限制，研究结果可能难以被广泛接受或理解（相当于这类型研究的结果不被认可，连带这类型的CRC和CRA工作也不被认可）

RWS是在真实的临床实践环境中进行的，无肓法、无随机对照、无安慰剂治疗，完全按照实际需要进行治疗并给予观察和记录。这使其研究结果更具现实意义和可推广性。（大量的数据收集和记录体现在CRC身上。）

相比之下，RCT虽然具有内部有效性，但由于其“理想干预过程”的设计，其结果在现实世界中的适用性可能受到质疑。特别在某些情况下，真实世界研究可能受到利益相关方的影响或偏见，例如制药公司可能更倾向于支持有利于其产品的研究结果。这可能导致研究结果的不客观性和误导性。

- 临床试验四期：主要关注于上市后药物或治疗的长期安全性和有效性，以及任何新的、未在之前试验中发现的副作用或不良反应等。

- 研究者发起的临床试验：通常具有明确的研究假设和目的，旨在验证或推翻特定的临床假设。这类研究的结果对于指导临床实践、制定医疗政策等具有重要意义。做IIT和RWS就低人一等？（IIT篇）

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4.2.数据

- 真实世界研究：数据收集方法可能包括回顾性分析现有的医疗记录、医疗索赔数据库、患者注册数据等。这些数据通常是在患者接受治疗时自然生成的，而不是为了研究目的而特意收集的。（这些数据既可以是既往存在的，也可以是针对特定目的收集的。虽然数据量大且多样化，但数据的质量和完整性可能因数据来源的多样性而受到影响。例如，电子健康记录中可能存在缺失值或录入错误，医疗索赔数据可能不包含某些关键的临床信息。我曾经有过一个项目经验是与药企销售部和医学部协同追回失访受试者数据去到到非所在地区中心的县城医院溯源。因此，在进行真实世界研究时，需要特别注意数据的清洗和验证过程。）

- 临床试验四期：数据收集通常通过设计好的前瞻性研究进行，这些研究可能包括随机对照试验、队列研究等，以确保数据的准确性和可比性。（由于其严格的试验设计和监管要求，数据收集过程通常更为严谨和标准化。这有助于确保数据的准确性和完整性，但也可能因为严格的入选和排除标准，导致数据在一定程度上的局限性。）

- 研究者发起的临床试验：数据是需要通过特定的规则来收集数据（和与临床试验四期类似），这通常包括患者入组标准、研究干预措施、随访计划和数据收集工具等。研究者需要确保数据的准确性和完整性，并遵守相关的法规和伦理要求。

4.3. 监管

- 真实世界研究：虽然也需要遵守伦理和隐私保护的原则，但通常不受像临床试验那样严格的监管要求。这是因为真实世界研究的数据通常是在常规医疗过程中收集的，不涉及额外的患者风险。（研究速度和灵活性：由于更贴近实际医疗环境，真实世界研究通常具有更高的灵活性和更快的响应速度。研究设计可以根据实际情况进行调整，以快速应对新的临床问题或政策变化。）

通常而言，在真实世界研究中使用真实世界数据应当取得相关患者的知情同意，研究目的明确的真实世界研究的知情同意与传统临床研究中知情同意所采取的方式基本相同。但是，由于很多真实世界研究是利用临床诊疗电子病历信息或剩余生物样本，研究方案在数据或生物样本采集之初尚未拟定，研究目的尚不明确，尤其是对于一些需要通过数据挖掘以发现临床诊疗规律或总结临床经验的研究，要求获得每位受试者同意，将其临床医疗数据用于未来研究，具有非常大的挑战。此外，研究者的倾向性、信息不对称、压力影响等，都可能导致知情同意难以落实。因此，传统临床研究中通常采用的特定知情同意在真实世界研究中应用有限，在真实世界研究的知情同意阶段可根据实际情况考虑泛知情同意、动态知情同意、“泛知情+动态知情同意”或免除签署知情同意书。
泛知情同意是知情同意的一种特殊形式，是指健康数据或生物样本在将来研究的范围内受制于告知内容和/或过程的非特定知情同意。在以下三种情况中，是使用泛知情同意的最佳状态：其一是可以大致地划分研究范围，并告知数据提供者，其数据可能会被哪些研究人员以及研究机构使用；其二是数据的收集者和储存者能够对未来发生的相关研究进行批准和监管，在管理层面具有严格的治理体系，确保研究的科学性和有效性；其三是无法确保可持续地与数据提供者保持联系，并定期与提供者交流研究的进展。电子知情同意作为一种高效、便捷的形式，在新型冠状病毒肺炎疫情防控期间得到了广泛应用。

“动态+泛知情同意”不仅可以强化受试者的中心地位，让其对个人信息掌握更多的主动权，维护了患者作为受试者的权益，还使研究过程更加公开，风险管理得以改善。当然不同类型真实世界研究的知情同意侧重有所不同。

- 临床试验四期：由于涉及已上市的药物或治疗，因此必须遵守严格的监管要求，包括获得伦理审查委员会的批准、确保患者知情同意等。此外，还需要定期向监管机构报告研究进展和结果。（研究速度和灵活性：由于其严格的监管和审批流程，研究进度可能相对较慢。同时，研究设计一旦确定，就很难进行大的更改。）

-研究者发起的临床试验：详细见IIT篇监管部分做IIT和RWS就低人一等？（IIT篇）。作为传统的研究方法，在药物研发、治疗方案评估等方面仍然占据重要地位。然而，随着临床试验成本的上升和伦理问题的凸显，其未来发展也面临一定挑战。

临床试验都需要患者积极参与，包括签署知情同意书、接受定期随访等。这要求研究者更加关注患者的权益和福利，确保研究过程的公正性和透明度：做好充分知情同意

4.4. 结果和应用

- 真实世界研究：由于数据来源和环境的多样性，结果可能更加接近实际情况，但也可能存在偏差和不确定性。因此，在解释和应用这些结果时需要谨慎。

- 临床试验四期：结果通常更加可靠和具有说服力，因为它们是在受控环境下收集的，并经过了严格的统计分析和验证。这些结果可以用于指导临床实践、更新治疗指南和制定政策等。

- 研究者发起的临床试验：研究的结果通常具有较高的可信度，因为这类研究遵循了严格的科学方法和伦理标准。然而，将临床试验的结果应用于真实世界环境时，也需要考虑不同人群、不同医疗条件等因素对结果的影响。

五．指导原则

真实世界研究（RWS）在全球范围内的应用和发展已呈现出一些趋势。例如，中国已成为真实世界研究的热点地区，国内已发布多个真实世界研究（RWS）相关的指导原则和政策文件，支持使用真实世界数据作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发的审批证据。此外，真实世界研究（RWS）在药物研发、医疗器械评价、公共卫生政策制定等领域的应用也越来越广泛。

2023年12月，国家药品监督管理局药品审评中心组织制定了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，进一步指导和规范申办者利用真实世界数据生成真实世界证据支持药物研发。

2022年2月《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则(试行)》和《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则(试行)》这两个指导原则旨在科学合理地设计真实世界研究，促进真实世界证据在药品注册申请中的应用实践，提高研发效率。

《2021真实世界研究行业报告——监管落地，从药品到器械全面应用》

2020年8月《真实世界数据指导原则（征求意见稿）》《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)》该指导原则专门针对儿童药物研发与审评，旨在利用真实世界研究支持儿童药物的研发与审批。

2021年4月15日《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则(试行)》该指导原则明确了如何产生高质量的真实世界数据，以支持真实世界研究。

2021年10月25日《中成药真实世界研究技术指导原则》我国首部针对中成药的真实世界研究技术指导原则，旨在规范中成药的真实世界研究，提升研究质量。

其他相关法规和文件包括《国家药品监督管理局药品审评中心海南省药品监督管理局海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局开展药品真实世界研究工作实施办法》等，这些文件为真实世界研究提供了更加详细和具体的操作指导。

六．A与C之间的应用

在介绍完IIT（科研）之后，发现里面缺少了一些是关于CRA和CRC在这类型的项目的实践，在这篇RWS（真实世界研究）之后去询问了忠实粉丝的意见是说“只要实操做过的都会做，大可不必讲得那么详细”。但还是觉得这类方案相对没有那么复杂的项目（普药、器械、IIT、RWS、四期等）有一个值得和大家分享的点是“趋势和应用”，也就是CRC和CRA未来承接这类项目的时候可以会遇见和注意的。

大数据和人工智能技术的不断进步，真实世界数据与临床试验数据的进一步融合与互补。这一趋势将显著提升研究的广度和精确度，为医疗决策提供更为坚实的数据支撑。同时，跨学科合作亦将成为研究领域的一个重要发展方向。研究者、医疗机构、制药企业以及政策制定者等各方将增进合作与交流，共同促进医疗科技的创新与进步。真实世界研究与研究者主导的临床试验将为个性化医疗和精准治疗提供更加丰富的数据资源。

通过对患者遗传信息、临床特征等数据的深入分析，研究者将更深入地理解疾病的发病机制以及治疗反应的个体差异，从而为患者制定更加个性化和精准的治疗策略。

例如人工智能（AI）在各种疾病或者辅助治疗和诊断中的应用：AI算法能够分析医学影像，帮助医生更快地识别疾病标志，提高诊断的准确性和效率；基于区块链的临床试验数据管理：区块链技术可以确保临床试验数据的不可篡改性和透明性，从而提高数据的可信度和安全性；数字化平台：利用大数据和机器学习技术，可以更精准地匹配合适的临床试验参与者，加快招募过程；远程监测和移动健康技术：通过可穿戴设备和移动应用，可以实时监测患者的健康状况，为临床试验提供连续的数据支持；虚拟现实（VR）和增强现实（AR）：这些技术可以提供模拟的治疗环境，帮助患者更好地理解治疗过程和缓解治疗过程中的不适；微生物组学和个性化医疗中：通过分析患者的微生物群落，可以为患者提供更加个性化的治疗方案；3D打印技术：3D打印可以制造出符合患者特定需求的医疗植入物和组织支架等等。

实际例子太多了没有广告费就不一一阐述，很多公司目前也陆续推出的各种新技术来承接各类项目，在介绍PSP项目的新技术段落里也有举例：什么是患者支持项目（PSP-PEP/PAP）？。另外也有很多公司利用了自研新技术获得融资（如我入行的公司）他们更好的协助不同阶段性任务包括不限于大数据处理、AI识别、多平台应用、机构辅助、地方性政策等等，看到这个程度应该可以点赞转发打赏了吧。所以在新技术这一块就是CRC和CRA在这类型项目中需要多加注意的，赋能自己计算机或者新时代技术这方面的意识和感官。

写在最后：在一些传统的医学和科研领域，人们可能更倾向于依赖严格控制的随机对照试验（RCT）等研究方法，认为这些方法更可靠、更有说服力。相比之下，真实世界研究可能被视为不够严谨或不够可靠，于是也被连带了做这类型项目的CRA和CRC不够严谨或不够可靠，做IIT和RWS就低人一等？（IIT篇）以往可能会受到“歧视和轻蔑”，从而被“一棒子打死”。而在之前医药反腐与临床试验之间的介绍医药反腐与临床试验之间，IIT和真实世界研究或者四期是一个未来很大的趋势，再从以上真实世界研究的类型、流程、数据、特点、区别和趋势来看，真实世界研究不那么简单也那么足够真实…

“九月叫长月，意思是夜长之月，代表这个月份开始，白昼将愈短，黑夜将愈长。过去大半年你都努力生活在光亮里，现在你可以将自己藏起来。躲在黑暗中享受这懒洋洋的月份，尽管长夜漫漫，但你不会无心睡眠，因为九月的夜晚会哄你入睡。”via@恶人寰

祝你九月快乐

往期：

做IIT和RWS就低人一等？（IIT篇）

必看！CRB如何应对‘薪水蒸发术’？

什么是患者支持项目（PSP-PEP/PAP）？

a CRA Passing the Gap