2024年11月14日，EXTENTORCH研究结果于全球肿瘤学领域顶级期刊JAMA Oncology在线发表[1]。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期研究（NCT04012606），旨在评估特瑞普利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效和安全性。继2023年10月EXTENTORCH研究于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会口头报告首次公布最新数据[2]、2024年4月特瑞普利单抗联合化疗方案荣获中国临床肿瘤学会（CSCO）双指南ES-SCLC初始治疗推荐[3-4]、2024年6月特瑞普利单抗在中国获批ES-SCLC一线治疗适应证后[5]，此次见刊是学术界对EXTENTORCH研究之科学性和重要性的进一步肯定。值此重要时刻，本报特邀北京大学肿瘤医院方健教授接受专访，解读EXTENTORCH研究数据，分享其临床意义，并展望特瑞普利单抗在肺癌领域的应用前景。
图源：JAMA期刊官网
近日，肺癌领域一项重磅研究传来喜讯，EXTENTORCH研究成果荣登JAMA Oncology，引起了学术界的广泛关注。作为该研究的作者之一，请您分享一下EXTENTORCH研究在众多研究中脱颖而出，获得肿瘤领域国际顶级期刊青睐的关键因素。
方健教授
北京大学肿瘤医院
作为全球首个针对ES-SCLC一线治疗实现预设双主要研究终点阳性结果的PD-1抑制剂研究，EXTENTORCH研究的成功具有极其宝贵的价值。相较于非小细胞肺癌，小细胞肺癌由于其独特的分子机制及细胞间作用，更容易有早期播散的趋势，导致70%以上的患者在初诊时已发展为ES-SCLC[6]。在既往以传统化疗为主要治疗手段的情况下，ES-SCLC患者的中位总生存期（mOS）约为10个月，2年生存率低于5%，5年生存率仅为2%[7-8]。直到免疫治疗的出现，革新了ES-SCLC的治疗手段，开启了肺癌治疗新篇章。在其他PD-1抑制剂研究遭遇困境之时，EXTENTORCH研究顶住压力，率先取得预设双主要终点阳性结果，明确了PD-1抑制剂在ES-SCLC患者中的积极效果。除了其突破性的临床意义，EXTENTORCH研究还存在以下几个亮点。
作为采用中国方案的中国研究，EXTENTORCH研究更契合中国人群的体质。小细胞肺癌作为一种具有显著异质性的恶性肿瘤，其治疗反应和预后在不同患者群体中可能存在显著差异。这提示研究者，治疗方案的选择和效果评估需要考虑到患者的具体特征和群体的代表性。在EXTENTORCH研究中，共纳入来自全国49家研究中心的442例经组织学或细胞学证实、未经系统治疗的ES-SCLC患者。截至2023年4月20日，中位随访时间长达13.7个月。基线特征方面，男性（82.8%）、现/曾吸烟（78.1%）的患者比例高，符合中国小细胞肺癌人群的流行病学特征。因此，EXTENTORCH研究确保了研究人群的代表性，从而为特瑞普利单抗在中国的临床实践提供了极具价值的循证医学证据。
从研究设计上来看，EXTENTORCH研究采用研究者评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为双主要研究终点设计。对于Ⅲ期临床研究，特别是确证性的注册关键研究，整体α值仅为0.05（双侧）。采用双终点，意味着每个终点初始分配的α值会更小，因此各终点成功的难度相比单终点要更大。与国内外大部分临床研究通常只将OS设为主要终点相比，双主要终点设计能够更全面地评估免疫药物在ES-SCLC治疗中的效果，显著提升了统计学上的严谨性，并且增强了研究的证据等级。
EXTENTORCH研究最终的生存数据表现同样出色，两个关键终点——OS和PFS均显示出令人鼓舞的结果。在最终PFS分析（截至2022年2月28日）中，特瑞普利单抗联合化疗组mPFS达5.8个月，与单纯化疗组（5.6个月）相比，降低疾病进展/死亡风险33%（P<0.001），1年PFS率提升近4倍（图1）。同时，亚组分析结果显示，所有关键亚组均有一致性PFS获益，且无论患者PD-L1表达状态如何，特瑞普利单抗联合化疗对PFS的影响类似。
图1 PFS生存曲线
最终OS分析（截至2023年4月20日）中，尽管单纯化疗组中有59.4%的患者在后续接受了≥3线治疗且25.1%的患者接受了PD-(L)1抑制剂治疗，特瑞普利单抗联合化疗组的mOS依旧较单纯化疗组有显著改善（14.6个月 vs 13.3个月，P=0.03），降低死亡风险20.2%，并且1年OS率（63.1% vs 54.9%）更高（图2）。同PFS分析一样，特瑞普利单抗联合化疗在所有关键亚组中取得了一致性OS获益，且在PD-L1表达亚组中表现出类似的趋势。
图2 OS生存曲线及其亚组分析
此外，OS的敏感性分析表明，排除后续接受PD-(L)1抑制剂的患者后，特瑞普利单抗联合化疗组的mOS依旧较单纯化疗组有显著改善（14.6个月 vs 11.5个月，P=0.0015），降低死亡风险31.1%，差异具有统计学意义（表1）。敏感性分析确保了研究结果的全面性和可信度，证实了生存获益来源于特瑞普利单抗联合化疗。
表1 OS敏感性分析
截至2022年2月28日，特瑞普利单抗联合化疗组的缓解持续时间（DOR）表现更佳（mDOR：5.3个月 vs 4.3个月，名义P<0.001）。客观缓解率（ORR）结果显示，78.0%（174/223）的患者从特瑞普利单抗联合化疗中获得肿瘤缓解，较单纯化疗组提升了4.9%。而在PD-L1阳性表达亚组中，特瑞普利单抗联合化疗组的ORR较单纯化疗组有统计学意义的改善（95.0% vs 62.1%，名义P=0.008）。盲态独立中心评估（BICR）的ORR和DOR结果，与研究者评估的结果类似，表明研究的疗效评估具有较高的可靠性和一致性。
EXTENTORCH研究的安全性良好，两组任意级别治疗期间不良事件（TEAE）以及≥3级TEAE发生率均相似。最常见的TEAE包括中性粒细胞、白细胞减少和贫血。特瑞普利单抗联合化疗组免疫相关不良事件（irAE）的发生率为28.8%，≥3级irAE为9.9%，最常见的irAE为甲状腺功能减弱和肺炎。治疗整体耐受良好，未观察到新的安全性信号（表2）。
表2 总体安全性总结
EXTENTORCH研究的生物标志物分析显示，肿瘤突变负荷（TMB）高或低与PFS和OS之间没有观察到显著的相互作用（相互作用P>0.6，图3）。这意味着，无论TMB状态如何，特瑞普利单抗联合化疗治疗对PFS和OS的改善相似，TMB并不是其生存预测标志物。
图3 不同TMB状态的PFS（左）、OS（右）生存曲线
而MutSig2CV分析确定的突变基因中，KMT2D、COL4A4、CTNNA2和SCN4A的突变与PFS和OS的疗效显著相关。生存曲线分析显示，KMT2D野生型、COL4A4野生型、CTNNA2突变型、SCN4A突变型在特瑞普利单抗治疗下能获得更优的PFS和OS（图4）。这可能与这些基因能够对免疫细胞的行为产生影响有关。
图4 KMT2D/COL4A4的PFS、OS生存曲线（A、B）与CTNNA2/SCN4A的PFS、OS生存曲线（C、D）
对与PFS或OS治疗效果显著相关的基因进行基因集富集分析（GSEA）后发现，由COL1A1、COL4A4、ITGA8、KIT和PRKCG组成的黏着斑或整合素信号轴是最具富集性的通路之一，该途径突变的患者从特瑞普利单抗联合化疗组中获益较少（相互作用P<0.0001，图5），提示无相关突变患者是ES-SCLC中免疫治疗联合化疗的潜在获益人群。
图5 信号轴不同突变状态的PFS（左）、OS（右）生存曲线
同时，肿瘤内异质性（ITH）低或HLA-A11+ HLA-B62-单倍型的患者在特瑞普利单抗联合化疗中均取得了额外的临床获益（图6）。既往的研究证实，ITH的增加与小细胞肺癌的治疗耐药相关[9-10]，而HLA-A11+单倍型和HLA-B62-单倍型的患者能在其他癌症的免疫检查点抑制剂治疗中取得较多的临床获益[11-12]。鉴于东亚人群中HLA-A11占比较多（约为30%）[13]，HLA-A11和HLA-B62在小细胞肺癌中的作用有必要进一步明确。
图6 ITH和HLA单倍型亚组的PFS生存曲线（A、C）及OS生存曲线（B、D）
基于上述研究亮点，EXTENTORCH研究能够成功刊登于肿瘤领域国际顶级期刊，实属自然而然、水到渠成之结果。
从CHOICE-01研究到NEOTORCH研究，再到EXTENTORCH研究，特瑞普利单抗先后在晚期非小细胞肺癌一线治疗、非小细胞肺癌围术期治疗和广泛期小细胞肺癌一线治疗领域发布重磅临床研究数据并获得NMPA批准。您对特瑞普利单抗在肺癌的应用前景有何期待？
方健教授
北京大学肿瘤医院
回顾过往，特瑞普利单抗凭借其优异疗效，成功摘得了多个“首个”的桂冠。CHOICE-01研究是国内首个同时纳入晚期鳞癌和非鳞癌两种组织学类型的非小细胞肺癌患者，并将抗PD-1单抗联合化疗作为一线治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究[14]。NEOTORCH研究则是全球首个非小细胞肺癌围手术期免疫治疗达到无事件生存期（EFS）阳性的Ⅲ期研究[15]。而EXTENTORCH研究是全球首个在ES-SCLC一线治疗预设OS和PFS双主要研究终点的Ⅲ期研究。在EXTENTORCH研究于2023 ESMO年会首次以口头报告形式发布了引人瞩目的初步研究成果后，基于其疗效、安全性双优的研究结果，特瑞普利单抗联合化疗方案后续在《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2024》与《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南2024》中成为了优选方案（均为1A类证据）。而6月份在国内的获批，不仅意味着特瑞普利单抗经过严格审评和审批流程，被正式认定为安全、有效，并且符合质量标准的优质药物，还让中国ES-SCLC患者能够名正言顺地用上免疫联合疗法，为其提供了新的治疗选择。这些荣誉不仅彰显了特瑞普利单抗在肺癌领域的领先地位，也为其未来的发展奠定了坚实的基础。
目前，特瑞普利单抗在肺癌领域的临床研究已全面展开，形成了系统性、多层次的布局，致力于全方位地守护患者的健康与安全。在治疗方案的纵向延伸上，特瑞普利单抗从后线到一线，再到新辅助治疗阶段，不断向前突破。有两项正在开展的关键注册研究：（1）TREASURE研究（NCT03924050），旨在评估特瑞普利单抗联合标准化疗二线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的疗效；（2）JS001sc-002-Ⅲ-NSCLC研究（CTR20241554），旨在比较特瑞普利单抗注射液（皮下注射用）和特瑞普利单抗注射液联合标准化疗一线治疗复发或转移性非鳞非小细胞肺癌的药代动学特征、疗效、安全性。
而在免疫治疗联合新型免疫检查点抑制剂、靶向治疗或其他新型疗法的横向拓展中，特瑞普利单抗同样遍地生花。在JUSTAR-001研究（NCT06095583）中，特瑞普利单抗联合tifcemalimab用于同步放化疗后未进展局限期小细胞肺癌患者的巩固治疗的疗效和安全性将被评估；而在NCT05000684研究中，特瑞普利单抗联合tifcemalimab则被用于治疗晚期肺癌（包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌）。这项研究已成功入选2024年世界肺癌大会（WCLC）口头报告（编号：#MA17.08）。此外，还有2项研究入选了2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的壁报展示环节：一项将特瑞普利单抗联合靶向药物和化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌患者（编号：#1345P），另一项则将特瑞普利单抗联用自体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法联合或不联合化疗用于晚期非小细胞肺癌一线治疗（编号：#1322P）。
无论是在小细胞肺癌领域，还是在非小细胞肺癌领域，免疫治疗作为一项重大突破，已经为肺癌患者带来了新的希望。然而，为了最大化地提高患者的治疗效果和生存质量，仍需要对用药方案进行深入的优化和持续的探索。期待特瑞普利单抗能够再创佳绩，后续有更多研究结果发表于国际顶级期刊，引领中国原研药在国际舞台上大放光彩。
方健 教授
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科主任，研究生导师
北京肿瘤防治研究会副会长，肺癌分委会主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会老年专业委员会执行委员
主持参与多项国际及国内多中心临床研究，已发表论著数十篇
2016年荣获华夏医学科技奖二等奖
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