结直肠癌（CRC）具有显著的遗传倾向，约三分之一的病例呈现家族聚集性。这类患者往往较早发病，原发肿瘤较大，且面临多种癌症风险，管理上更为复杂。早期诊断和治疗对预后至关重要。为了提高我国遗传性CRC的临床诊治和家系管理水平，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授团队携手中国医学论坛报，共同打造了“跟着国家队学遗传性肠癌”专题。期待您的持续关注与学习，希望能为您的临床工作提供实际的帮助。
家族腺瘤性息肉病（FAP）是第二常见的遗传性CRC综合征，在CRC中仅占1%。主要由APC基因的胚系突变造成，以常染色体显性方式遗传且外显率极高。大多数FAP患者具有CRC/息肉或其他肿瘤的家族史，但其中25%~30%的APC胚系突变患者属于“de novo”突变（父母双方均无此胚系突变，而是由精子、卵子或受精卵突变所导致），并无上述家族史。
临床表现以结直肠的多发腺瘤为特征，并多在青春期或成年早期发病。FAP的腺瘤性息肉直径在2~5 mm左右，通常小于10 mm，组织病理学以管状腺瘤为主，也可表现为绒毛状腺瘤或混合型腺瘤。根据结直肠腺瘤数量可分为经典型FAP（腺瘤数>100枚）和衰减型FAP（腺瘤数10~99枚）。据研究显示腺瘤表型与APC基因的突变位点相关，位于基因5’端（密码子157之前）、3’端（密码子1595之后）、第9外显子（密码子213~412）区域的突变与衰减型FAP相关，而其余位点的突变则与经典型FAP相关。结直肠腺瘤表型的多数患者早期以便血为主，或伴有腹泻、黏液便、腹部隐痛等，随着疾病进展可出现肠套叠及肠梗阻表现，合并CRC患者可伴有肿瘤相关症状（贫血、恶病质等）。
部分病例可伴发肠外表现，包括胃十二指肠息肉、甲状腺癌、皮肤软组织瘤、骨瘤、脑肿瘤、肝母细胞瘤及先天性视网膜黑色素上皮肥大（CHRPE）等。其中胃息肉是在结直肠息肉之后的第二大常见病变，主要发生在胃底，病理为腺瘤或错构瘤。而关于CHRPE，是一种对于FAP具有高度特异性的临床表现，与APC基因密码子311~1444的胚系突变特异性相关。另外，根据合并的肠外表现的不同临床中还可被称为Turcot综合征和Gardner综合征。Turcot综合征表现为伴有原发中枢神经系统肿瘤的结直肠腺瘤性息肉病。Gardner综合征则以软组织肿瘤、结肠多发息肉、骨瘤的三联征为特征，提示具有高度恶变潜能。大约在10%的FAP患者中可以见到硬纤维瘤（DT，软组织肿瘤的一种），且有研究报道具有腹部手术史的FAP患者发生腹部DT的可能性更大，预后更差。因此对于伴有硬纤维瘤的FAP，特别是病灶位于腹部的患者，在后续的治疗选择中又是一个需要慎重考虑的问题。
FAP患者一生中的癌变概率为100%。相比较下经典型FAP患者出现息肉的年龄较早，平均年龄为15岁。如不及时治疗，大部分患者会在40~50岁前发展为CRC，平均死亡年龄为42岁。而衰减型FAP患者的息肉出现年龄较晚，平均为44岁，CRC平均诊断年龄也为56岁。由此可见，FAP的早期筛查和及时手术治疗可以减少癌变机会，并延长生存寿命。
根据上述疾病特点，建议下列人群行APC基因胚系突变检测：结直肠累计有≥10枚息肉的病史的患者、已知家族中存在APC基因致病突变和患韧带样纤维瘤病、肝母细胞瘤、筛状-桑椹样改变的乳头状甲状腺癌的患者。若发现APC基因5’端、3’端、外显子9区域突变，诊断为衰减型FAP；其余位点突变则为经典型FAP。相应的，其血缘亲属应行相关遗传风险评估和遗传咨询，考虑对有风险的亲属进行APC基因胚系突变检测。
至今为止对于FAP的治疗手段仍以手术为主，虽然有研究提示一些药物在预防FAP方面具有一定的作用。如，塞来昔布可以减少FAP患者的腺瘤发生率，但增加了心血管事件；舒林酸可能促进FAP的息肉退缩；ω-3多不饱和脂肪酸-鱼油脂肪乳可能起到化学预防作用。目前一项Ⅲ期临床研究提示，CPP-1X（依氟鸟氨酸）联合舒林酸的复方制剂也具有预防FAP的作用。
对于FAP相关CRC预防性手术方面，如果明确了APC基因突变，推荐经典型FAP从10~15岁开始，衰减型FAP则从18岁开始，每年进行结肠镜检查。一旦发现息肉，建议内镜下息肉摘除或外科手术干预。由于FAP患者的终生癌变率为100%，且病程前30年中的癌症发生风险迅速升高，常常需要接受预防性的全结肠切除术。然而全结肠切除的时机受多项因素有关，如患者或其家属意愿、病情接受/知晓水平、患者腺瘤数量多少、是否癌变等。FAP不论经典型还是衰减型，对于仍处于儿童和青少年且腺瘤数量较少的患者，在适当的外科评估及咨询的前提下可以考虑暂缓手术切除。并需强调每年接受结肠镜检查，发现息肉则行内镜下摘除，直到适当的心理年龄再接受全结肠切除术。同理，对于大于21岁且瘤负荷较小的FAP患者，也可以先适当进行规范的结肠镜检查及内镜治疗。外科手术主要有三种手术方式，全大肠切除及回肠贮袋肛门吻合、全结肠切除并回肠直肠吻合和全大肠切除并永久性回肠造口。对经典型FAP患者，全大肠切除及回肠贮袋肛门吻合是优选治疗，因为它同时避免CRC的发生；而对衰减型FAP患者，优先考虑全结肠切除并回肠直肠吻合。
FAP的软组织肿瘤具有放化疗抗性，原则上也是以外科手术为主。但出于腹部硬纤维瘤术后的复发率高、预后差的特点，又常累积腹腔中其他脏器出现相应的并发症，是否进行外科手术是需要考虑的。有研究报道局灶性的硬纤维瘤对高强度聚焦超声（HIFU）治疗具有良好的反应性，通过分期、多次HIFU治疗硬纤维瘤可达到PR甚至临床性CR。
图1 经过多次分期的HIFU治疗后，腹部硬纤维瘤出现坏死、缩小，直到临床性CR
FAP在接受预防性外科手术前后的规范随访是重要的治疗手段之一。术前如前文所述，而对于术后的随访，保留了直肠的患者应根据情况每6~12个月接受内镜下的直肠检查。如果接受了全大肠切除，建议每1~3年接受回肠贮袋或者回肠造口的内镜检查。如果术后随访检查中发现较大的扁平息肉伴组织学绒毛样和/或高级别上皮内瘤变，随访频次应该增加到每6个月一次。另外，针对肠外症状也需进行规范的随访检查。上消化道息肉也具有一定的癌变率，特别是经典型FAP患者有超过90%会出现十二指肠腺瘤性息肉，建议从20~25岁开始接受上消化道内镜检查。有研究根据十二指肠腺瘤性息肉组织学分为Spigelman 0到IV级，指出级别越高癌变概率也高。因此上消化道内镜检查也需随着Spigelman分级升高而升高，即0~I级每5年一次、II级每3年一次、III级每1~2年一次，IV级每3~6个月一次。通常考虑可以在上消化道内镜下进行息肉摘除术，但对于IV级息肉或内镜下处理困难的息肉、组织学高级别病变及浸润性癌的患者应进行外科评估干预。
经典型FAP的腹腔内DT发生风险是普通人的850倍，通常出现在术后5年内，且进展期的硬性纤维瘤病有较高的并发症率和死亡率。因此建议术后每年体检时行常规腹部触诊，而对于具有症状性DT家族史的病人，建议术后每1~3年行腹部CT或MRI。如无阳性结果则5~10年后或出现相应腹部症状时再行相应影像学检查。对于其他肠外表现，针对肝母细胞瘤在5岁前建议每3~6个月进行触诊、血AFP检验及肝脏超声学检查，针对甲状腺癌则从20岁开始每年进行超声学检查。其余的肠外症状筛查意义还不明确，但对于有相应症状的FAP患者应及时行相应检查明确。
遗传性肿瘤不仅限于先证者和突变携带者的诊断、治疗和干预，还需关注致病基因的遗传性阻断。近年随着科技的进步，胚胎植入前遗传诊断（PGD）为孟德尔遗传病患者带来了福音。PGD是一项对胚胎植入前阶段或卵母细胞进行遗传缺陷检测的技术，目前为止全球范围内已有多个中心报道了遗传性CRC的致病基因阻断案例。而在中国，随着对遗传性疾病生殖干预的重视，PGD也逐步成为主要的研究发展技术。
家族性腺瘤性息肉病病例分享丨跟着国家队学遗传性肠癌
