结直肠癌（CRC）具有显著的遗传倾向，约三分之一的病例呈现家族聚集性。这类患者往往较早发病，原发肿瘤较大，且面临多种癌症风险，管理上更为复杂。早期诊断和治疗对预后至关重要。为了提高我国遗传性CRC的临床诊治和家系管理水平，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授团队携手中国医学论坛报，共同打造了“跟着国家队学遗传性肠癌”专题。期待您的持续关注与学习，希望能为您的临床工作提供实际的帮助。
Lynch综合征是一种最常见的遗传性CRC综合征，为常染色体显性遗传病，在所有CRC患者中约占3%~5%。其原因为生殖系细胞DNA错配修复基因（MLH1、PMS2、MSH2和MSH6）的一个等位基因发生了致病性的胚系突变，在出生后另一个等位基因遭遇“二次打击”失活后，导致MMR蛋白的正常抑癌功能失活，因而发生了癌变。
与散发性CRC相比，Lynch综合征患者具有以下特殊的临床特征，例如肿瘤发病年龄较早、多原发大肠癌发生率更高、肿瘤多位于近端结肠、整体预后较好但罹患多原发肿瘤（肠外恶性肿瘤，如子宫内膜癌、胃癌等）的风险更高。且因Lynch综合征以常染色体显性方式遗传，故通常存在家族聚集性，即多位近亲确诊CRC。因此，在Lynch综合征被发现报道之初，研究人员多通过临床病史诊断Lynch综合征，便有了各种Lynch综合征诊断标准或筛查标准，如Amsterdam标准I、Amsterdam标准II、中国人Lynch综合征家系标准等。
在过去的十年中，遗传性CRC的基因检测因二代测序技术的普及而发生了巨大变化，使用NGS多基因组合进行遗传性CRC分子诊断成了大势所趋。对于临床高度怀疑Lynch综合征的患者，需要通过采集唾液内口腔脱落细胞、外周血中白细胞或其他正常组织，进行相关基因的胚系突变检测。如若检测到MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM中任一基因的致病性胚系突变，即可确诊为Lynch综合征。值得注意的是，如果遇到采用普通的二代测序未检测到明确致病突变时，应深入分析检测手段的局限性、结合待测家系的具体临床特征，加做相关分子检测以明确其致病原因。
对于Lynch综合征患者，终生医疗照护的理念非常重要，全疗程观念包含了对患病个体的临床治疗、复发预防和长期随访，还包括对异时性肿瘤的监测或预防性治疗以及年轻患者的优生优育。对于Lynch综合征患者的家系成员，确诊突变携带者并对其罹患恶性肿瘤进行监测和早期发现、并和对年轻携带者的优生优育指导和管理尤为重要。
Lynch综合征CRC的外科治疗原则与散发性结肠癌的基本一致，但会涉及更复杂的决策管理。例如，对于确诊的患者，需要根据临床情况、年龄、对生活质量的要求和治疗依从性等因素，考虑行节段性结肠切除术或扩大结肠切除术、还是全直肠结肠切除术。目前，美国结直肠外科医师协会、NCCN指南等均主张对Lynch综合征相关的肠癌患者行扩大结肠切除术或部分结肠切除术（老年患者），但是要求患者在术后遵医嘱每年进行一次肠镜检查，以早期发现异时性的第二原发癌。
Lynch综合征的CRC肿瘤中约95%表现为MSI-H/dMMR，他们的全身系统治疗方案可参照MSI-H/dMMR表型患者执行。
对于MSI-H/dMMR型的转移性CRC患者，根据KEYNOTE-177、KEYNOTE-016和CheckMate-142等研究，无论在姑息一线还是姑息后线，以免疫检查点细胞程序性死亡受体-1（Programmed Death-1，PD-1）为代表的免疫治疗均优先作为此类患者的治疗选择。
对于MSI-H/dMMR型的Lynch综合征相关CRC患者，在接受了R0根治术后，已有证据显示II期患者不能从5-FU单药的辅助治疗中获益，因此对于此类患者应避免5-FU的单药辅助治疗；对于III期术后患者，免疫辅助治疗的III期临床研究正在进行中，因此目前无论是NCCN和CSCO指南等均未推荐免疫辅助治疗，现阶段仍是参考散发性患者术后进行XELOX或FOLFOX的辅助化疗。
2018年ESMO年会报道的来自荷兰的NICHE研究，显示了新辅助免疫治疗在MSI-H/dMMR型早期结肠癌中的肿瘤消退作用，其退缩速度和深度以及pCR率均是史无前例的。后续NICHE-2、NICHE-3和其他类似研究也显示出免疫治疗在新辅助治疗领域的杰出疗效，使得部分患者有保留器官、保留功能的需求有望得到满足。
关于监测及预防，前瞻性研究已证明了进行筛查和监测（包括结肠和肠外器官），对Lynch综合征患者和胚系突变携带者有明确的生存获益。根据《遗传性CRC临床诊治和家系管理中国专家共识》建议对突变携带者进行随访监控：
对于MLH1或MSH2基因突变携带者，建议从20岁~25岁开始，或在家系中最早诊断出大肠癌的成员发病时的年龄提前2~5年开始（以时间较早者为准），每1~2年结肠镜检查一次；对于MSH6或PMS2基因突变携带者，则建议从25岁~30岁开始每1~2年一次的结肠镜检查。
每年对女性携带者进行相关妇科症状的科普教育，包括不正常的子宫出血和疼痛，可每1~2年进行一次经阴道超声检查、子宫内膜活检、血清CA-125等相关体检排查子宫内膜癌和卵巢癌。
从30岁~35岁开始，每1~2年进行胃十二指肠镜检查，特别是对于有胃癌家族史和幽门螺杆菌感染者。
从25岁~30岁开始，每年进行常规尿液检测。
从25岁~30岁开始，每年进行常规神经系统检查。
缺乏有效的筛查手段，可对有胰腺癌家族史的个体交替进行超声内镜和/或磁共振胰胆管造影。
参考常规乳腺癌筛查。
关于家系管理，当家系中已存在确诊致病基因突变后，应鼓励其他高危的家族成员进行基因监测。高危家族成员可以定义为已确诊患者和突变携带者的一级亲属。如果没有一级亲属或者不愿意接受检测，其他更多的远亲也应该进行已知家系突变的检测。对于生育年龄的患者，建议进行产前诊断和辅助生殖，包括胚胎植入前遗传学诊断。
现代医学的进步告诉我们，Lynch综合征虽然会遗传，但是并不意味着家族有这个病就只能坐以待毙。做到早预防、早诊断、早治疗，就可以打破宿命，远离癌症。
Lynch综合征病例分享丨跟着国家队学遗传性肠癌
