“凯”卷有益丨聚焦SIOP 2024：神经母细胞瘤GD2单抗免疫治疗的最新研究进展

专家简介

董岿然 教授

复旦大学附属儿科医院

党委副书记，肿瘤外科主任

主任医师，教授，博士研究生导师

1999年毕业于上海医科大学研究生院，博士学位

曾先后于香港中文大学威尔士亲王医院、美国Johns Hopkins 医院、美国Cincinnati儿童医院进修

国家卫生健康委儿童肿瘤专家委员会副主任委员

中华医学会小儿外科学会常委，内镜外科学组组长

上海市小儿外科学会候任主任委员

中国抗癌协会儿童肿瘤专业组常委

上海市肿瘤学会骨与软组织肿瘤学组委员

亚太小儿外科学会（PAPS）会员

国家卫生健康委员会内镜诊疗技术规范化应用小儿外科项目专家组成员

上海市级医院肉瘤临床诊治中心（SSCC）专家委员会委员

GD2单抗在初治HR-NB

一线治疗中的新进展

GD2单抗免疫治疗一直是NB领域的重要研究方向之一。目前，全球范围内已有三款GD2单抗药物获批上市，分别为达妥昔单抗、达妥昔单抗β和Naxitamab。其中，达妥昔单抗获批适应证为初治的高危神经母细胞瘤（HR-NB）患者；Naxitamab获批适应证为伴有骨或骨髓病变的复发性或难治性高危神经母细胞瘤（RR HR-NB）患者；而达妥昔单抗β获批适应证较为广泛，适用于初治HR-NB和RR-NB两类患者，也是国内首款获批的GD2单抗。

围绕达妥昔单抗β在HR-NB患者的一线治疗，本次SIOP 2024大会披露了2项关键性研究。其中一项来自俄罗斯的前瞻性临床研究^[1]，公布了化学免疫疗法（CIT）治疗新诊断的HR-NB的耐受性和安全性数据。在研究中，5名HR-NB患者采用了调整后的GPOH NB2004治疗方案，从第3个诱导化疗周期开始联合达妥昔单抗β，接受4个周期的达妥昔单抗β联合化疗（N5/N6），达妥昔单抗β的剂量为10 mg/m²/天，连续输注5天。研究共纳入20个CIT治疗周期数据，所有患者均完成了诱导治疗。结果显示，60%（3/5）的患者至少获得了部分缓解（PR），安全性方面患者耐受性较好，所有化疗联合免疫治疗中也未发生GD2单抗的给药中断。此项研究的发布，为今后进一步开展多中心的化疗联合免疫临床试验奠定了基础。

另外一项来自我国山东第一医科大学附属肿瘤医院的研究^[2]，回顾性分析了达妥昔单抗β、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和异维甲酸、联合或不联合化疗的一线维持治疗新诊断HR-NB患者的临床数据，以评估其临床疗效和安全性。这一研究共纳入51例初治HR-NB患者，对于经过前期多模式治疗后达到CR或仅骨髓残留的VGPR患者，在一线维持治疗使用达妥昔单抗β、GM-CSF联合异维甲酸；达到PR或除外仅骨髓残留的其他VGPR患者在前述治疗方案之上再联合VIT（长春新碱/伊利替康/替莫唑胺）化疗。随访截至2023年12月13日。研究结果显示，在33例免疫治疗前存在残留病灶的PR/VGPR患者中，客观缓解率（ORR）为60.6%，完全缓解率（CRR）为54.5%；总体51例患者的1年/2年无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）分别为84.9%/81.5%和100%/100%；研究还发现，免疫治疗前达到CR的患者较非CR患者有着更高的1年EFS率，分别为92.9%、80.4%；安全性和患者耐受性也较好。这一研究结果提示了，根据患者不同的疾病状态给予不同的治疗策略，也许能给患者带来更好的临床获益，对于前期治疗未达到CR的HR-NB患者，达妥昔单抗β、GM-CSF及异维甲酸联合VIT化疗方案或是一种可行的治疗选择。

以GD2单抗为基础的

联合治疗RR-NB新突破

长久以来，NB复发一直是困扰着医学界的难题，在经过前期多模式治疗之后，仍有约60% NB患者会发生复发，而复发性NB患者5年总生存率约20%^[3,4]。因此，如何进一步降低NB复发风险是临床治疗的当务之急。近年来随着对GD2单抗探索的不断深入，已有多项研究评估了GD2单抗通过联合化疗治疗RR-NB的临床疗效，并证明了该疗法具有积极的抗肿瘤作用，可给患者带来明显的生存获益。

本次SIOP 2024大会上，来自美国洛杉矶儿童医院发布的一项研究报道了GD2单抗达妥昔单抗联合化疗（替莫唑胺/伊利替康或者环磷酰胺/拓扑替康）治疗RR-NB中出现的与治疗相关的疼痛情况^[5]。该研究回顾性分析了53例RR-NB患者在GD2单抗给药日的最大疼痛评分（MPS）以及每个周期的吗啡毫克当量（MME）的变化趋势，结果发现，随着给药周期的增加，MPS和MME平均值呈下降趋势，第2-3周期平均降低35-50%，第4-10周期平均降低75%（图1），这表明RR-NB患者在接受CIT治疗的过程中，逐渐对GD2单抗引发的疼痛产生了耐受，使得疼痛评分和阿片类药物的需求逐步降低。这一发现对于改善RR-NB患者的治疗体验和临床疼痛管理具有一定的启示。

图1 MPS和MME变化趋势

(来自SJ Onyeama,et al. Presented in Poster, SIOP 2024.)

注：CIS指重复的CI周期性治疗，以不同化疗间隔时间划分为CIS#1、#2

对于RR-NB，会有少数患者存在高肿瘤突变负荷（H-TMB），即循环肿瘤DNA>10 Muts/Mb，常规的CIT治疗往往难以取得预期疗效。来自美国洛杉矶儿童医院发布的另外一项研究^[6]提出，对于H-TMB的RR-NB患者，在化疗（替莫唑胺/伊利替康或者环磷酰胺/拓扑替康）联合GD2单抗达妥昔单抗的基础上，进一步联合PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗治疗或许是可行的。研究重点评估了其安全性，显示这一方案并未显著增加不良事件的发生，也并未导致化免治疗或帕博利珠单抗治疗的中断或延迟。

此外，另一种GD2单抗Naxitamab也在本次会议上展示了其在RR-NB临床治疗方面新的探索成果，比如长治疗周期的使用^[7]，以及联合 PD - 1 抗体的临床实践^[8]，这也为 RR-NB临床治疗提供了一些新的思路和方向。

GD2单抗的抗肿瘤作用

研究新探索

GD2单抗的抗肿瘤作用主要通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）介导。来自德国的一项基础研究^[9]，通过在GD2高表达（LAN-1）和中等表达（CHLA-20）的神经母细胞瘤球体模型中，比较了达妥昔单抗β与Naxitamab的抗肿瘤效应，初步评估了二者的差异性（图2、图3）。

针对其作用机制，研究者还指出，高亲和力的GD2抗体以二价形式与靶抗原结合，这意味着抗体的两个Fab结合域都要与抗原结合，这使得Fc域受体可能无法充分利用；而达妥昔单抗β则以单价形式结合，这可能达成更多的Fc受体结合域的形成，进而发挥更好的抗肿瘤作用。此外研究还发现，高亲和力的抗体可能具有更高的抗原沉降效应，导致了抗体结合能力的下降；达妥昔单抗β受到抗原沉降效应的影响可能更小（图4），这使得其在抗肿瘤作用机制上可能更具优势。

图2 达妥昔单抗β与Naxitamab在LAN-1神经母细胞瘤球体模型中的ADCC效应比较（来自HN.Lode,et al. Presented in Poster, SIOP 2024.）

图3 达妥昔单抗β与Naxitamab在CHLA-20神经母细胞瘤球体模型中的ADCC效应比较（来自HN.Lode,et al. Presented in Poster, SIOP 2024.）

图4 达妥昔单抗β与Naxitamab的抗原沉降效应比较

（来自H N.Lode,et al. Presented in Poster, SIOP 2024.）

既往的研究已表明，免疫细胞介导的ADCC作用主要取决于IgG与Fcγ受体（FCGR）的亲和力。对于不同的亚型而言，FCGR 3A型主要由NK细胞表达，FCGR 2A型主要通过单核细胞/巨噬细胞表达。本次大会中另外一项德国的研究^[10]基于不同的FCGR亚型将接受达妥昔单抗β治疗的RR-NB患者分为低亲和力组（FCGR 2A-131R/R和/或FCGR 3A-158F/F）和高亲和力组（其他亚型），达妥昔单抗β治疗为5个周期，10 mg/m²/天，每35天一个周期，研究发现相较于低亲和力组，高亲和力组患者EFS和OS更高，8年EFS率分别为51% vs. 35%（P=0.012），8年OS率分别为58% vs. 42%（P=0.031）（图5）。同时，对于NK细胞也具有同样的趋势，即NK细胞数量高的患者EFS和OS相对更高。

因此，研究者指出，FCGR和NK细胞的表达水平或可作为达妥昔单抗β治疗RR-NB预测的生物标志物，采用规范的输注时间和治疗方案，达妥昔单抗β能够为患者带来疗效和安全性的双重保障。FCGR低亲和力或者NK细胞数量少的患者可能提示了不良的预后，这部分患者也许能从非ADCC效应的免疫疗法（如CAR-T疗法）中获益，这也给临床治疗策略的选择带来了一定的启示。

图5 高亲和力组与低亲和力组的EFS和OS比较

（来自Prof. HN Lode. Oral Presentation. SIOP 2024.Slides）

由天津市肿瘤医院牵头开展的一项国内多中心的Ⅰ期临床试验^[11]，旨在评估达妥昔单抗β药代动力学特性和安全性。研究结果显示，达妥昔单抗β联合异维甲酸作为HR-NB一线维持治疗具有可控的安全性，不良反应与已知风险一致且无新的安全性信号，还报告了达妥昔单抗β的半衰期为253.9小时。达妥昔单抗β的药代动力学数据（图6）也支持其在中国用于儿童HR-NB的临床治疗。

图6 达妥昔单抗β药代动力学参数

(来自Q Zhao,et al. Presented in Poster, SIOP 2024.)

本次大会中，另外还有一项来自天津市肿瘤医院的基础研究，探索了自噬抑制剂与GD2单抗联合的抗肿瘤作用^[12]。结果显示，自噬抑制剂可通过抑制VEGFR/AKT/mTOR和ROS/NF-κB通路增强达妥昔单抗β触发对神经母细胞瘤的自噬，从而发挥抗肿瘤作用，这一联用方案将有望为NB的治疗提供新视角。