非小细胞肺癌患者在接种mRNA-1273疫苗后接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗维持治疗的细胞因子释放综合征 |《肺癌病例报告》连载

非小细胞肺癌患者在接种mRNA-1273疫苗后接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗维持治疗的细胞因子释放综合征：一例病案报告

摘要：细胞因子释放综合征(CRS)是由在注射治疗性抗体期间或之后立即出现的炎性细胞因子释放引起的综合征，可引起各种症状。COVID-19疫苗对癌症患者预防爆发性感染有效。疫苗在免疫检查点抑制剂(ICI)治疗过程中的安全性已有报道；然而近年来开发了多种疫苗，目前尚不清楚重复接种是否在接受ICI治疗患者CRS的发生中发挥作用。

病例描述：一例55岁的Ⅳ期非小细胞肺癌患者接受了伊匹木单抗和纳武利尤单抗的维持治疗，在第一次和第二次COVID-19疫苗接种(BNT162b2)期间出现不良反应，包括注射部位疼痛和轻微发热；然而，在第三次COVID-19疫苗接种(mRNA-1273)后的第二天，他出现高烧并失去意识。脑部核磁共振显示为顶叶脑膜炎。细胞因子(IL-6、sIL-2R、IL-10、IFN-γ)水平升高，并出现2级肝肾功能不全。由于各种检测排除了感染，而且聚合酶链式反应检测SARS-CoV-2呈阴性，因此诊断为接种COVID-19疫苗所致的CRS。经过类固醇治疗后，他的症状显著改善。

结论：在该病例中，接种疫苗后的时程与高热和意识丧失的临床症状密切相关。临床医生应该意识到疫苗引起的不良反应比如CRS的可能性。

关键词：细胞因子释放综合征；非小细胞肺癌；疫苗接种；COVID-19；病例报告

前言

细胞因子释放综合征(CRS)是抗体治疗期间或治疗后立即出现的炎性细胞因子释放所引起的症状的总称。抗体疗法可以过度激活免疫反应，导致白介素和干扰素等细胞因子的释放，导致寒战、恶心、疲劳、头痛等症状。在与抗PD-1单药治疗相关的免疫相关不良事件(IrAEs)中，CRS发生率低于0.01%^[1]。

感染COVID-19的癌症患者死亡率很高。冠状病毒疫苗在癌症患者中有效，并可预防爆发性感染^[2]，先前的研究报告了疫苗在免疫检查点抑制剂(ICI)治疗期间的安全性^[3-5]。虽然多剂疫苗现在很常见，但以前还没有关于在两剂BNT162b2疫苗后加强接种mRNA-1273引起CRS的报告，不良反应在可接受的范围内^[6]。然而，目前尚不清楚多次接种COVID-19疫苗对接受ICI治疗患者CRS的发病机制和发生频率有何影响。

我们的患者在伊匹木单抗和纳武利尤单抗化疗期间第三次接种冠状病毒疫苗后不久就出现了CRS。我们根据CARE报告核对表(可在https://tlcr.获得)提供以下文章Amegroups.com/article/view/10.21037/tlcr-22-388/rc).

案例报告

一例55岁患有Ⅳ期非小细胞肺癌的男性，于2020年12月开始接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗化疗。他在治疗的前两周出现了3级皮疹(不良事件通用术语标准5.0版)，在局部和口服类固醇治疗后皮疹有所改善。他因2级肾上腺功能不全接受了20 mg氢化可的松治疗，并继续接受维持治疗。最后一次ICI治疗是在患者接受第三次COVID-19疫苗接种的前9天。在第一次和第二次接种[辉瑞生物科技(BNT162b2)]期间的不良反应仅限于注射部位的疼痛和轻微发热；然而，在第三次接种莫德纳COVID-19疫苗(mRNA-1273)的第二天，患者出现高烧(40.2℃)并出现定向障碍。脑部磁共振成像显示顶叶区域有脑膜炎(图1A)。此外，铁蛋白(1 571.7 μg/L，正常范围39.4~340 ng/mL)、炎症标志物(C反应蛋白17.22 mg/L，正常范围0~0.30 mg/L；乳酸脱氢酶440 U/L，正常范围124~222 U/L)和细胞因子(IL-6，46.7 pg/mL；sIL-2R，1 130 U/mL，IL-10，15 pg/mL；干扰素-γ，0.3 U/mL)水平上调。同时观察到2级肝功能障碍和2级肾功能障碍。血液和尿液培养呈阴性，脊髓液检查未发现细菌或病毒感染，SARS-CoV-2的聚合酶链式反应试验为阴性，因此诊断为由注射mRNA-1273引发的CRS。经过类固醇冲击治疗，其症状和生化指标均有显著改善。随后，给患者处方了维持量的氢化可的松并出院(图1B，1C)。本研究中进行的所有程序都符合机构和/或国家研究委员会(S)的道德标准以及《赫尔辛基宣言》(2013年修订)。发表此病例报告及相关图像时，已获得患者的书面知情同意。书面同意的副本可供本刊编辑部审阅。

图1 影像表现及临床病程。(A)液体衰减反转恢复磁共振成像显示左侧顶叶大脑表面有高信号病变(以橙色箭头表示)，提示脑膜炎。(B)从诊断为非小细胞肺癌到接种mRNA-1273疫苗后CRS的临床时间表。(C)病程中的铁蛋白、乳酸脱氢酶、总胆红素、肌酐和细胞因子水平。正常范围以绿色表示。甲基强的松龙脉冲治疗用红色表示。CRS，细胞因子释放综合征；irAEs，免疫相关不良事件；DOC，意识障碍；mPSL，甲基强的松龙；Nivo，纳武利尤单抗；ipi，伊匹木单抗；BNT，BNT162b2；m1273，mRNA-1273；LDH，乳糖酶脱氢酶；T.Bil，总胆红素；Cr，肌酐；IL-6，白细胞介素-6；sIL-2R，可溶性白细胞介素2受体；IL-10，白细胞介素-10；IFN-γ，干扰素-γ

讨论

在这个案例中，CRS是在ICI治疗期间用mRNA-1273加强免疫触发的。虽然CRS尚无明确的诊断标准，但干扰素-γ、IL-2R、IL-18、IL-6和IL-10水平的升高可能有助于诊断^[1，7]。在抗PD-1单药治疗期间，CRS的发生率低于0.01%^[1]。由于ICI相关性CRS通常发生在相对较早的时间点(ICI开始后4周)^[8]，这可能不是这位接受免疫治疗1年以上的患者发生CRS的唯一原因。

以前没有已知的关于(在两次BNT162b2剂量后)加强接种mRNA-1273会引发CRS的报告，所报告的不良反应总是在可接受的范围内^[6]。然而，有研究表明，COVID-19疫苗可能会导致接受ICI治疗的患者现有病灶超进展或CRS的发生^[9]。一项研究报告了一例正在接受PD1抗体治疗的结直肠癌患者因注射COVID-19疫苗而发生CRS^[10]。在该病例中，接种疫苗后的时间进程与临床症状之间也存在密切联系，这表明疫苗可能引发了CRS。虽然推荐使用托珠单抗治疗CRS^[11]，但为了快速给药此病例使用了最大允许剂量的类固醇激素。因为他升高的IL-6水平没有第一时间检测出来，而后来这种情况已经得到了解决。

感染COVID-19的癌症患者的死亡率高于感染COVID-19的非癌症患者。此外，死亡风险随着年龄、男性和并发症/合并症(如心血管疾病)而增加^[12]。冠状病毒疫苗接种对癌症患者有效，并防止爆发性感染^[2]。正如癌症患者容易受到冠状病毒感染，研究报告了ICI治疗期间疫苗的短期安全性^[3-5]，建议此类患者接种疫苗。然而，临床医生应该意识到不良反应如CRS的可能性。目前正在进行一项前瞻性研究以明确疫苗接种对接受免疫治疗的患者发生irAEs的影响，值得密切关注^[13]。我们已将这些不良事件报告给适当的资料库以便进行药物警戒^[8]。

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准）

译者：黄倩

 

黄倩，四川大学华西临床医学院。

审校者：张衍

 

张衍，医学博士，副教授，博士毕业后于华西医院胸部肿瘤科留院工作至今。四川医学促进会肿瘤MDT专委会常委，青委副主委；四川省抗癌协会靶向治疗专委会青委副主委；中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员；四川医学促进会生物免疫治疗专委会委员；美国Mayo Clinic访问学者。从事肺癌等常见胸部肿瘤的诊治，主要擅长靶向治疗，免疫治疗及化疗的内科治疗，并结合临床致力于转化型基础研究。在国际杂志上发表SCI收录学术论文19篇。

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