罕见病挑战（9）：家族性白塞病样自身炎症综合征的发现
健康
2024-09-02 10:21
湖北
实际上，白塞病样的疾病并不少。而「A20 单倍剂量不足 」是值得关注的新发现疾病，它还有一个名字叫「家族性白塞病样自身炎症综合征 」。A20 蛋白是由 TNF-α 诱导蛋白 3(TNF-alpha-induced protein 3, TNFAIP3) 基因编码。该基因位于染色体 6q23.3。A20 蛋白由 790 个氨基酸残基组成，有 N 末端 OTU 和 C 末端 ZnF 2 个功能结构域。OTU 结构域是一种去泛素化酶，可将 K63 泛素化链从目标蛋白中移除，使核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路中的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体相互作用蛋白（receptor interacting protein，RIP）、核因子 κ B 抑制蛋白激酶 1（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase 1，IKK1）、TNF 受体 1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1）等多种目标蛋白发生泛素化，抑制蛋白酶对上述几种蛋白的降解，对 NF-κB 信号通路起负向调控作用。ZnF 结构域是一种泛素化连接酶，含有 7 个重复的锌指结构，能够使 K48 泛素化链与 RIP 泛素化[1]。另外，ZnF7 区有线性聚泛素化作用，辅助抑制 NF-κB 活化。A20 蛋白是重要的炎症活动的参与者。比如，在制造类风湿关节炎小鼠模型时，A20/TNFAIP3 的髓样细胞特异性缺失（A20 型 myel-KO 小鼠），就可以让小鼠出现类似于 类风湿关节炎 的自发性侵蚀性多关节炎[2]。目前认为，它涉及炎症活动的多个环节。参与 NFκB 激活是 A20 的重要功能之一。而 TNFAIP3 的常染色体显性功能缺失性变异增强了 NFκB 的核易位，导致 A20 单倍剂量不足[3]。A20 单倍剂量不足于 2016 年被 zhou 等人发现并命名[3]。研究者先是在母亲和两个女儿都受累的高加索血统的家庭发现了 TNFAIP3 变异，又在一个意大利血统的家庭发现 TNFAIP3 变异。而他们都有典型的白塞病样改变，即口腔/生殖器溃疡和多关节炎[3]。图：视网膜炎+复发性口腔溃疡+皮肤脓肿和针刺反应阳性，为典型白塞病表现。来源：参考 3。研究者随后对土耳其、荷兰、日本等多个白塞病样改变家族做研究，发现有相同病患[3]。中国最早发现 A20 单倍剂量不足的是北京协和医院儿科的宋红梅、风湿科沈敏等人。2019 年，他们在中华儿科杂志发表《A20 单倍剂量不足二家系并文献复习》一文[4]。4 例患者；系一对父女及一对母女，临床表现差异较大，但 4 例患者自幼均有反复口腔溃疡，均有 C 反应蛋白（13～33 mg/L）、红细胞沉降率（21～60 mm/1 h）升高；先证者 1 还有抗核抗体阳性。先证者 1 的父亲和先证者 2 及其母亲曾被诊断为白塞病，先证者 1 被诊断为未分化结缔组织病。此后深圳、重庆、河南、河北等多个儿童风湿病专科报道了多个病案。病人跟典型白塞病很相似，常有口腔、消化道、生殖器溃疡。但不少病患是因为发热、腹泻、关节肿痛作为主诉来看诊。如仔细询问病史和查体，可以发现有口腔溃疡，肛周脓肿、皮肤脓疱疮、毛囊炎样皮疹和皮肤脓肿；眼部损伤有葡萄膜炎、神经系统有累及等问题。图：郑州儿童医院风湿科报道的一病例。来源：参考 5。图：郑州儿童医院风湿科报道的一病例，跟上图同一个病人。来源：参考 5。考虑到中国白塞病的相对高发状况，预计中国的 A20 单倍剂量不足的病例还有不少被误诊。目前，国内儿童风湿科医生可能对这类病患有一定了解，但成人风湿科医生了解不多；希望本文能让更多风湿科同仁减少误诊。
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1.Wertz IE , O′Rourke KM , Zhou H ,et al. De-ubiquitination and ubiquitin ligase domains of A20 downregulate NF-kappaB signalling[J]. Nature, 2004,430(7000):694-699. doi: 10.1038/nature02794 .2.Matmati M, et al. A20 (TNFAIP3) deficiency in myeloid cells triggers erosive polyarthritis resembling rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2011;43:908–912.3.Zhou Q, Wang H, Schwartz DM, et al. Loss-of-function mutations in TNFAIP3 leading to A20 haploinsufficiency cause an early-onset autoinflammatory disease. Nat Genet 2016; 48:67.4.钟林庆，王薇，王琳，姜静婧，沈敏，宋红梅.《A20 单倍剂量不足二家系并文献复习》，《中华儿科杂志》，2019 年 57 卷 12 期5.薛福敏，赵卓然，雷治，王跃生，王永生，李小芹.《TNFAIP3 基因新生突变致 A20 单倍剂量不足 1 例》，中国临床案例成果数据库，2022 年 04 卷 01 期
