阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种罕见的获得性疾病，其特征是由不受控制的补体激活引起的慢性血管内溶血。
该病通常被视作为血液系疾病。但是，近期发现一种伴有自身炎症的特殊类型，即「阵发性睡眠性血红蛋白尿伴自身炎症」（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with autoinflammation）；该病患者可在有 PNH 之前即出现「无菌性脑膜炎、复发性荨麻疹和关节痛」[3]。从而进入风湿病学视野。
实际上，从自身炎症性疾病的发病机理来说，不受控制的补体激活本身就是自身炎症特征。因此，把经典的 PNH 归入自身炎症性疾病也无不妥。只是，习惯上我们把它归入血液病而已。
最早可以追溯到 1882 年，Paul Strübing 第一个发现了夜间出现血红蛋白尿，他称之为「阵发性夜间血红蛋白尿症」。后来这个病还被叫做 Strübing-Marchiafava 贫血，或者 Strübing-Marchiafava-Micheli 贫血。因为我国医生注意到血红蛋白尿未必发生在夜间，而常常发生在睡眠后，所以我国改叫它为阵发性睡眠性血红蛋白尿。1939 年，Thomas Hale Ham 发现 PNH 患者的红细胞在酸性环境下出现补体介导的溶血，这就造就了经典的诊断 PNH 的 Ham 试验。迟到后来的流式细胞仪检测的出现才让 Ham 试验退出历史舞台。1989 年，发现 CD59、CD55 等在 PNH 发病过程里的关键性作用，1993 年，日本学者第一个证明 PNH 细胞上的糖基化磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol, GPI）锚的缺失是因为 PIGA 基因突变所致。2019 年，日本学者和德国学者共同发文证实有「阵发性睡眠性血红蛋白尿伴自身炎症」这一独立疾病的存在，他们把这一疾病叫做 PIGT-PNH[3]。PNH 是一种获得性疾病，它并没有家族聚集现象。根据经典的数据，西方国家普遍的发病率是百万之 1.3 左右，而中国的几次调研显示，约为 10 万之 1，中国的北方比南方常见。欧美是男女相当，但中国似乎男性比女性常见。不过随着流失细胞仪检测的普及，现在发现了较多的漏诊病患。因此，流行病学数据可能要改写。但是，这种漏诊未必有显著的临床意义。PIGT-PNH 则更为罕见，还需进一步调研来搞清楚其流行状况。PIGA 基因定位于 X 染色体。它控制糖基化磷脂酰肌醇 （glycosylphosphatidylinositol, GPI）锚合成的第 1 步，而 GPI 锚的作用是将一部分蛋白连接于细胞表面。图 2：GPI 锚将一部分蛋白连接在细胞表面。来源：参考文献 2。GPI 锚连接两个关键性的补体激活抑制物，即 CD59 和 CD55。在正常情况下，CD59 阻止补体在靶细胞上形成孔的膜攻击复合体（membrane attack complex, MAC）的生成。图 3：补体的激活途径，CD59 恰恰阻止了最终攻击。来源：参考文献 2。CD55 抑制 C3 转化酶，如 C4b2a 复合物（可酶切和激活 C3），从而保护红细胞不被溶解。红细胞表面 CD55 缺失致使 C3 蓄积，使红细胞经调理作用被网状内皮系统破坏。获得性 PIGA 基因突变，从而产生不稳定的、迅速降解的截短蛋白产物。从而导致 PNH 病人的部分红细胞缺乏两个关键性的补体激活抑制物，即 CD59 和 CD55。从而易发生不受控制的补体激活引起的慢性血管内溶血。PIGA 基因突变必须发生于具有自我更新能力的造血干细胞，并且必须进行克隆扩增才能引起 PNH。另外，也有少数 PNH 病人是因为 CD59 基因遗传性突变导致红细胞表面 CD59 分子丢失所致。与 PIGA 基因突变导致的 PNH 患者不同，CD59 遗传性缺失患者还存在复发性免疫介导的外周神经病变。PNH 病人的红细胞溶解时释放游离血红蛋白，继而可清除一氧化氮。一氧化氮是许多血管床的血管扩张剂，因此 PNH 中一氧化氮水平的减少可导致血管和平滑肌张力增加。而一氧化氮水平降低可导致：腹痛、阴茎勃起功能障碍、乏力、食管痉挛等症状。「阵发性睡眠性血红蛋白尿伴自身炎症」（PIGT-PNH）的机制则更为独特。这类病人的 GPI 锚 缺陷是由位于染色体 20q 上的 PIGT 基因的种系和体细胞突变引起的。患者存在 PIGT 杂合种系功能丧失突变，同时 HSC 中发生 8 Mb 或 18 Mb 缺失，导致 PIGT 正常等位基因缺失。在正常细胞中，GPI 是通过连续反应在 ER 中由磷脂酰肌醇（PI）合成的，组装的 GPI 附着在蛋白质上（见图片里的橙色椭圆形）。PIGA 起作用于第一步，而 PIGT 起作用于 GPI 与蛋白质的结合。最终，GPI-AP 被转运到细胞膜（PM）。图 4：正常情况下的 GPI 锚的生成示意图。来源：参考文献 3。PIGA 缺陷引起的 PNH 中没有 GPI 生物合成。图 5：正常人与 PNH 病人的对比示意图。来源：参考文献 3。而 PIGT 缺陷引起的 PNH 细胞中游离 GPI 的积累。没有蛋白连接的 GPI 被转运到细胞膜（PM）。图 6：正常人，PNH，PIGT-PNH 的 3 个不同机制示意图。参考文献 3。由上可知，普通的 PNH 病人压根就没有 GPI 在细胞膜上。而 PIGT-PNH 则有 GPI 在细胞膜上，但没能连接蛋白质。所以，无论是 PNH 病人，还是 PIGT-PNH 病人，他们都没有关键性的补体激活抑制物：CD59 和 CD55。所以，他们都可以发生红细胞溶血反应。而非蛋白连接游离 GPI 的存在与 NLRP3 炎性小体的有效激活有关，从而使 IL-1β 大量产生，这是 PIGT-PNH 病人自身炎症特征的由来。
补充阅读：
1，《什么是自身炎症性疾病？》
2，《从病例出发，讨论一个模拟类风湿关节炎的罕见病》
3，《易误诊为类风湿关节炎的「多中心网状组织细胞增生症」》
4，《独特的腹痛病因：腹腔动脉压迫综合征》
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1.《现代临床血液病学》，主编：林果为、欧阳仁荣等3. Höchsmann B, Murakami Y, Osato M, et al. Complement and inflammasome overactivation mediates paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with autoinflammation. J Clin Invest 2019; 129:5123.
