接上文：
《罕见病挑战（6）：腺苷脱氨酶 2 缺乏症是怎样一个疾病？》
DADA2 病人的免疫缺陷
DADA2 病人的免疫缺陷可以单独存在，也是其他类型 DADA2 病人的临床表现之一。
约一半的 DADA2 患者表现出低水平免疫球蛋白，包括 IgM、IgA 和 IgG。一些患者的免疫球蛋白逐渐下降提示普通变异型免疫缺陷病 (common variable immunodeficiency, CVID)。
免疫缺陷的最常见表现形式是「易发上下呼吸道感染」，也有慢性 EB 病毒感染和复发性皮肤疱疹（通常与轻度单纯体液免疫缺陷无关）。还有机会性感染病原体的高发趋势；比如，真菌和分支杆菌。
因为病人往往会伴随血细胞缺乏（见《罕见病挑战（7）：DADA2的临床表现》提到的血液病表现），这可能会带来误诊。
免疫缺陷带来的易感染倾向可以带来多样的临床表现。比如，周期性发热、口腔溃疡、皮疹等等，这些表现跟 Behçet 综合征极为相似[2]，这也可能带来误诊。
值得注意的是那些没有血管炎、血液病学等系统表现，而单纯的免疫缺陷的 DADA2 病人。他们往往是在成年时才被识别出来。并不是说幼童时期没有临床表现，而可能是因为免疫缺陷相对不严重，导致识别的紧迫性不足。当然，也可能是因为知道 DADA2 疾病在 2014 年才被识别出来所致。
大家是否还想的起《直面罕见病挑战（5）：血管炎疾病的历史与新病因》所提到的，腺苷脱氨酶 1 跟腺苷脱氨酶 2 都是催化自由腺苷转化为肌酐。腺苷脱氨酶 1（ADA1）是主力酶。
ADA1 是单体，主要在细胞内起作用，而 ADA2 是二聚体并在细胞外环境中存在，在那里发挥其主要功能。因此，ADA2 在血浆中清晰可见。ADA1 在所有细胞类型中普遍表达，但 ADA2 主要由单核细胞和骨髓系的其他细胞表达[3]。
ADA1 的缺乏是经典的免疫缺陷疾病。ADA1 缺陷症会导致患者出生数月内发生伴有 T 细胞、B 细胞和自然杀伤（natural killer, NK）细胞功能障碍的严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency, SCID）。
不过，也有少数患者的发病较迟、病情相对较轻。ADA1 缺乏症有很多表型，主要与基因突变的多变性以及 ADA1 酶残留活性有关。
胸腺中的 ADA1 浓度最高，这很可能是因为 T 细胞的发育和成熟依赖于 ADA1；而 ADA1 缺乏则导致胸腺早期退化和发育不良。
对比来说，ADA2 缺乏带来的免疫学特征是：CD4T 细胞 、 CD8 T 细胞和 B 细胞的分化受损。非常规 T 细胞减少，而促炎单核细胞和 CD56+++明亮未成熟的 NK 细胞增加；也导致了记忆 CD8T 细胞加速耗竭/老化、存活受损和 CD8+ T 细胞颗粒酶生成受损的特征[4]。
这些免疫学改变还促使了 I 型和 II 型干扰素、TNF α 的过度激活，从而引发了炎症反应[4]。
图 1：DADA2 病人免疫表现示意图。来源：参考文献 4。
DADA2 病人的恶性肿瘤
追踪 DADA2 病人，可以发现他们易发血液系统恶性肿瘤。已发现 T 细胞大颗粒淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、霍奇金淋巴瘤和 EB 病毒阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。
尚不清楚这是 ADA2 缺乏直接导致，还是因为免疫失调而与环境互动所致，即易感染而诱导恶性肿瘤的发生。
诊断
在如下情况时，我们应怀疑有 DADA2：
所有「类结节性多动脉炎」病人，尤其是伴发脑卒中，或者相对年轻时发病
不明原因的低丙种球蛋白血症病人
不明原因的血细胞减少病人，尤其是幼年起病的贫血、骨髓衰竭病人
家族性的 Behçet 综合征样改变病人（排除"A20单倍剂量不足"的前提下）
明确诊断为 DADA2 的病人的直系家属
检测血清或血浆中 ADA2 酶活性并根据活性缺失或者近乎缺失可快速诊断 DADA2。
鉴别诊断
很多 DADA2 病人被误诊为其他疾病。比如：
Sneddon 综合征
缺血性脑卒中和网状青斑，累及 20-40 岁女性。曾有数例 DADA2 病例被诊断为 Sneddon 综合征；低 IgM 水平支持诊断为 DADA2。
图 2：DADA2 病人的网状青斑皮肤改变。来源：参考文献 5。
结节性多动脉炎（PAN）
DADA2 本就是从 PAN 里识别出来的。相对来说，DADA2 病人更容易有脑卒中、以及低丙种球蛋白血症和/或血细胞减少。
Behçet 综合征
众所周知，Behçet 综合征 以口腔溃疡，血管炎为主要表现。而某些 DADA2 病人也可以跟它极为相似[2]。 当然，也需要跟 A20 单倍剂量不足鉴别。
某些血液病
Diamond-Blackfan 贫血，不明原因的血细胞减少（包括不明原因的免疫性血小板减少，全血细胞减少等）等。凡是不能其他疾病解释都应怀疑 DADA2 可能。
免疫缺陷类
不同程度低丙种球蛋白血症和 B 细胞类别转换反应受损的体液免疫缺陷，可类似于 CVID；如不明病因，则需要怀疑 DADA2 所致。
另外，GATA 结合蛋白 2（GATA binding protein 2, GATA2）缺陷也常跟 DADA2 混淆。因为 GATA2 缺陷有 CD56 高表达（CD56bright） 细胞近乎缺失。
治疗
凡是表现为血管炎和/或全身炎症的 DADA2 患者都应接受 TNF 抑制剂治疗。观察性资料显示使用 TNF 抑制剂可显著降低发生脑卒中的风险，以及减少疾病的炎症负荷。可联合甲氨蝶呤以降低产生单克隆 TNF 抑制剂抗药抗体的风险。
对于这类病人，使用其他生物制剂对预防和治疗脑卒中似乎效果较差。通常避免对 DADA2 患者使用抗凝治疗，因为可能导致或加重出血性脑卒中。
对于难治性骨髓衰竭的 DADA2 患者，建议造血干细胞移植 （hematopoietic cell transplantation, HCT），而不是 TNF 抑制剂和支持治疗。
对于单个有害 ADA2 变异且 ADA2 酶活性为中等水平者。这些人群里的有症状携带者已报道有周期性发热、口腔溃疡、皮疹、全身炎症和低丙种球蛋白血症。他们该如何治疗，尚未定论。
原则上，医生应寻求一个平衡，即：活动性疾病和未来发生疾病相关临床事件的风险与长期免疫抑制治疗的风险和成本。
1.Uptodate 临床顾问
2.van Well GTJ, Kant B, van Nistelrooij A, et al. Phenotypic variability including Behçet's disease-like manifestations in DADA2 patients due to a homozygous c.973-2A>G splice site mutation. Clin Exp Rheumatol 2019; 37 Suppl 121:142.
3.Zavialov AV, Engstrom A. Human ADA2 belongs to a new family of growth factors with adenosine deaminase activity. Biochem J. 2005;391:51–57. doi: 10.1042/BJ20050683.
4.Yap JY, Moens L, Lin MW, et al. Intrinsic Defects in B Cell Development and Differentiation, T Cell Exhaustion and Altered Unconventional T Cell Generation Characterize Human Adenosine Deaminase Type 2 Deficiency. J Clin Immunol 2021; 41:1915.
5.Roberta Caorsi , Federica Penco , Francesca Schena，et al. Monogenic polyarteritis: the lesson of ADA2 deficiency.Pediatr Rheumatol Online J. 2016 Sep 8;14(1):51.doi: 10.1186/s12969-016-0111-7.
