1，《直面罕见病挑战（5）：血管炎疾病的历史与新病因》
2，《罕见病挑战（6）：腺苷脱氨酶 2 缺乏症是怎样一个疾病？》
目前主流认为，以血管炎发病的 腺苷脱氨酶2缺乏症（DADA2） 病人的起病年龄通常在 10 岁以内。但如果与血液病表现为主的DADA2病人对比，其起病年龄相对要大一些。顾名思义，血管炎即血管壁炎症，它可导致血管狭窄、动脉瘤形成和破裂。血管炎可累及皮肤、颅神经、外周神经、指/趾、肾脏、肠道，甚至睾丸，病理特征与结节性多动脉炎（PAN）无法区分。目前总结的 DADA2 血管炎和全身炎症的临床特征如下：由于无症状性梗死和轻症患者的症状短暂（如，一过性脑缺血发作），脑血管事件的发生率可能被低估。颅神经和周围神经病变较常见，使 DADA2 有别于儿童期 PAN。比如有感音神经性聋、视力丧失、视网膜中央动脉阻塞、视神经萎缩和葡萄膜炎等；常见的皮肤表现包括葡萄状青斑（反映血管病变）、皮下结节和红斑性丘疹。一些患者可出现溃疡和皮肤坏死。成年病人的皮肤改变似乎更严重。肠道、肾脏、脾脏和胰腺的梗死，上下消化道出血，弥漫性肺泡出血，以及心脏炎症。约半数患者会出现肌肉骨骼并发症，包括关节炎、关节痛、肌炎和肌痛。关节炎可累及大小关节。就临床表现来说，结节性多动脉炎（PAN） 跟 DADA2 很相似。目前的观察发现，DADA2 似乎更容易有脑卒中。2014 年两组研究者各自独立描述由 ADA2 突变引起的全身炎症和血管炎的新型综合征，由此医学界第一次认识到 DADA2 这个疾病。其中一组研究者就采用 ADA2 同源物基因敲除的动物模型证实有「脑卒中、中性粒细胞缺乏」[2]。发病年龄偏小也可能是 DADA2 的特征之一。但是，目前已经注意到有些高龄发病的血管炎表型的 DADA2 病人[3]。因此，我们要怀疑诊断 PAN 的成年人里，是不是很多 DADA2 病人被我们误诊。如果是这样，那么幼年发病则未必是血管炎表现的 DADA2 病人特征。全身炎症表现在 DADA2 血管炎表型中常见，有时候出现在血管炎表现之前。患者有：显著的疲倦乏力、淋巴结肿大、转氨酶升高、炎症标志物升高，包括 ESR 和 CRP。儿童可出现发育不良。发热、淋巴结病和肝脾肿大表现可类似自身免疫性淋巴细胞增生性综合征、多中心 Castleman 病或其他自身炎症综合征[4]。这常常会带来误诊。全身炎症的特殊并发症——巨噬细胞活化综合征（继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症）也偶见报道[5]。是否有些 DADA2 病人仅仅为全身炎症，而没有血管炎表现？目前不得而知，但值得去研讨。值得注意的是，目前已经发现血管炎表现的 DADA2 病人残留的 ADA2 功能 ≥ 3%[6]；这点可能是跟其他类型区分的病理生理学基础。已经注意到很多 DADA2 病人表现为：贫血、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少。贫血可能很严重，部分患者还表现为输血依赖性纯红细胞再生障碍[7]。自身免疫性血细胞减少相对少见，但已有报道 Evans 综合征和特发性血小板减少性紫癜为主诉的 DADA2 病人[8]。实际上，长期跟踪发现，相当部分病人还会患有血液系恶性肿瘤[5]。比如，EBV 阳性淋巴瘤、T 细胞大颗粒淋巴细胞（T-LGL）白血病和相关骨髓纤维化、急性髓性白血病和血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（AITL）。已有的研究发现，相对血管炎表现的 DADA2 病人，血液系表现突出的患儿发病年龄更小，残留酶活性也更小（ADA功能＜3%）；其基因改变也以错义突变、无义变异和导致功能完全丧失的插入/缺失为特征[6]。这个表型的 DADA2 也在提醒我们，有多少幼年起病的血液病患者，其实是 DADA2 病人？（未完待续）
2.Zhou Q, Yang D, Ombrello AK, Zavialov AV, Toro C, Stone DL, et al.. Early-onset stroke and vasculopathy associated with mutations in ADA2. N Engl J Med. (2014) 370:911–20. 10.1056/NEJMoa13073613.Bourgeois G, Richard M, Danset M, et al. Deficiency of adenosine deaminase 2 diagnosed at 65 years of age. Lancet 2021; 397:913.4.Van Nieuwenhove E, Humblet-Baron S, Van Eyck L, et al. ADA2 Deficiency Mimicking Idiopathic Multicentric Castleman Disease. Pediatrics 2018; 142.5.Andriessen MVE, Legger GE, Bredius RGM, et al. Clinical Symptoms, Laboratory Parameters and Long-Term Follow-up in a National DADA2 Cohort. J Clin Immunol 2023; 43:1581.6.Lee PY, Kellner ES, Huang Y, et al. Genotype and functional correlates of disease phenotype in deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2). J Allergy Clin Immunol 2020; 145:1664.7.Hashem H, Egler R, Dalal J. Refractory Pure Red Cell Aplasia Manifesting as Deficiency of Adenosine Deaminase 2. J Pediatr Hematol Oncol 2017; 39:e293.8.Sundin M, Marits P, Nierkens S, et al. "Immune" Thrombocytopenia as Key Feature of a Novel ADA2 Deficiency Variant: Implication on Differential Diagnostics of ITP in Children. J Pediatr Hematol Oncol 2019; 41:155.
