2024-06-04
2024-06-03
2024-09-24
2024-11-24
2024年11月，王平教授团队再次在Nature杂志上发表题为Human HDAC6 senses valine abundancy to regulate DNA damage的研究论文，首次揭示缬氨酸不仅仅是一种必需氨基酸，还能够通过组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）调控DNA损伤。
缬氨酸（Valine）在蛋白合成、神经行为等重要生理功能中扮演关键角色。该研究证实，HDAC6可感应缬氨酸丰度，调节DNA损伤。当缬氨酸充足时，HDAC6存在于细胞质内；当缬氨酸缺乏时，HDAC6滞留在细胞核内，引发DNA损伤。这一发现不仅揭示了缬氨酸在细胞内的新功能，还为癌症治疗提供了新策略。
从肿瘤治疗的角度分析，通过饮食限制缬氨酸，可以抑制肿瘤生长，并增强PARP抑制剂的治疗效果。我们曾经分享2024年4月，空军军医大学研究团队在Cell杂志发表题为Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells的研究论文。
肿瘤细胞高表达牛磺酸转运体SLC6A6，更容易摄取牛磺酸，导致免疫细胞中牛磺酸的相对缺乏。牛磺酸缺乏会增加CD8+ T 细胞的内质网应激水平，促使转录因子ATF4水平上升，上调免疫检查点分子表达，诱导 T 细胞耗竭，导致肿瘤免疫逃逸和患者预后变差。但是，补充牛磺酸则能够重新激活耗竭的CD8+ T 细胞，增强化疗和免疫治疗的效果。
上述两篇顶刊论文都涉及表观调控，都围绕营养和饮食展开。因此，通过简单饮食调整，或许能够有效地对抗癌症，这一策略的潜力不容小觑。
以下是主要实验结果：
1、缬氨酸直接与HDAC6的SE14重复结构域结合。通过亲和力纯化实验以及热位移实验证实缬氨酸与HDAC6的SE14结构域之间的直接结合，并确定缬氨酸与HDAC6结合的解离常数（Kd）。
2、缬氨酸调控HDAC6的亚细胞定位。该图主要揭示了缬氨酸如何影响HDAC6在细胞核与细胞质之间的分布。在缬氨酸充足时，HDAC6主要位于细胞质中；而在缬氨酸缺乏时，HDAC6转移到细胞核中。
3、核定位HDAC6促进TET2活性。该图展示缬氨酸缺乏条件下，HDAC6在细胞核内通过去乙酰化酶TET2来激活其功能，从而促进DNA去甲基化（表型）。
4、缬氨酸限制通过HDAC6-TET2-TDG轴促进DNA损伤。该图揭示缬氨酸缺乏时，HDAC6在细胞核内通过去乙酰化TET2，促进DNA损伤（机制）。
5、饮食中缬氨酸限制抑制肿瘤生长。在结直肠癌异种移植瘤和预防组、治疗组病人来源的异种移植肿瘤模型中，适宜的缬氨酸饮食限制（质量比为0.41%缬氨酸）可显著抑制肿瘤生长，产生的副作用较小。同时，缬氨酸限制性饮食和DNA修复酶抑制剂联合治疗，显著增强抗肿瘤效果，为该疗法通过诱导DNA损伤治疗癌症提供了有力的证据（治疗）。
该研究的重要性不仅在于它为我们提供了一个新的癌症治疗靶点——HDAC6，而且还在于它揭示了缬氨酸在调节DNA损伤中的重要作用。通过调节缬氨酸的摄入，激活身体的自然防御机制，从而对抗癌症。
网址：https://medgroup.tongji.edu.cn/PIShow.aspx?id=283
