三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性的乳腺癌亚型，由于缺乏常见的治疗靶点，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2），其治疗一直是一个挑战。尽管免疫治疗在某些TNBC患者中取得了成功，但许多患者对这些治疗表现出抵抗性，导致疾病迅速进展。TNBC的异质性导致了免疫逃逸基因的发现和研究，这些基因在免疫细胞浸润低和免疫细胞耗竭程度高的患者中尤为关键。11月7日，由复旦大学附属肿瘤医院的柳光宇、江一舟、龚悦等人领导的团队完成，并发表在Cell子刊Med上。文章的标题是“DHDH-mediated D-xylose metabolism induces immune evasion in triple-negative breast cancer”，这项研究不仅揭示了TNBC免疫逃逸的新机制，还提出了潜在的治疗策略，具有重要的科学和临床意义。1.DHDH与TNBC免疫逃逸的关联：研究团队利用复旦大学上海肿瘤中心（FUSCC）的TNBC多组学数据库，通过生物信息学分析，发现了二氢二醇脱氢酶（DHDH）在TNBC中的高表达与低免疫浸润相关。DHDH是一种代谢酶，与D-木糖（D-xylose）的代谢有关。这一发现是首次将DHDH与TNBC的免疫逃逸联系起来，为理解TNBC的免疫微环境提供了新的视角。 图1.二聚体 DHDH 与 TNBC 中的免疫浸润呈负相关2.DHDH介导的免疫逃逸机制：研究揭示了DHDH通过调节D-木糖的代谢，抑制了蛋白酶体亚基β型9（PSMB9）的活化，进而抑制了免疫应答。这一机制的阐明为TNBC的免疫治疗提供了新的靶点。 图2.DHDH 通过调节参与先天免疫的 Psmb9 的表达来诱导免疫逃避3.“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变的潜力：TNBC通常被认为是“冷肿瘤”，即免疫细胞浸润较少，对免疫治疗不敏感。这项研究表明，通过调节代谢途径，可以将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，从而提高免疫治疗的疗效，这一策略为TNBC的治疗提供了新的思路。 4.D-木糖补充的治疗效果：研究团队发现，在体内补充D-木糖可以促进CD8+ T细胞的浸润和细胞毒性标志物的表达，增加了DHDH过表达的肿瘤对免疫检查点阻断疗法（ICB）的敏感性。这意味着通过补充D-木糖，可以增强TNBC对免疫治疗的响应，这对于提高TNBC患者的治疗效果具有重要意义。 ![]()
图4.木糖补充可增强免疫检查点抑制剂在 DHDH 过表达癌细胞中的疗效
总结：DHDH在TNBC中的高表达与肿瘤的“冷”表型相关，即免疫细胞浸润较少，对免疫治疗不敏感。研究团队通过体外和体内实验验证了DHDH的生物学功能，并探索了其促进TNBC免疫逃逸的分子机制。机制上，DHDH通过介导D-木糖的合成和消耗，抑制了PSMB9的活化，从而抑制了免疫应答。PSMB9是蛋白酶体的一个亚基，与抗原处理和免疫激活密切相关。研究团队发现，D-木糖的补充可以增强CD8+ T细胞的增殖和细胞毒性标志物的表达，促进了CD8+ T细胞的浸润，并增加了DHDH过表达肿瘤对ICB的敏感性。 ![]()
这些发现表明，通过调节D-木糖的代谢，可以改变TNBC的免疫微环境，从而提高其对免疫治疗的响应。这一策略不仅为TNBC的治疗提供了新的靶点，也为其他“冷肿瘤”类型的癌症治疗提供了新的思路。
发散小思考：在这篇文章的基础上进一步开展单细胞测序技术分析TNBC肿瘤微环境中的免疫细胞亚群，是不是就能研究DHDH和D-木糖如何影响这些免疫细胞亚群的组成和功能。还有，TNBC患者对免疫检查点阻断疗法产生易产生耐药性，是不是也能探探这机制，研究一下DHDH和D-木糖是否能够逆转或预防这种耐药性呢。小伙伴们，欢迎在评论区说出你的想法，大家一起来讨论吧！
