非小细胞肺癌术后辅助治疗获突破,免疫治疗显著延长生存期

学术   2024-12-06 11:55   北京  


肺癌目前仍是死亡率最高的恶性肿瘤。20%~25%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者可手术治疗,然而30%~55%接受根治性手术的患者复发并最终死于NSCLC。新辅助化疗联合手术或术后辅助化疗仅可将5年无复发生存率和总生存率提高5~6个百分点。


在学界发现免疫检查点抑制剂可显著改善晚期NSCLC患者生存期后,人们将研究的目光投向术后辅助治疗。迄今为止,仅有IMpower010、KEYNOTE-091和BR.31三项3期试验公布了结果。在围手术期新辅+辅助免疫治疗临床研究结果纷纷出炉的背景下KEYNOTE-091等试验的结果对NSCLC患者术后辅助免疫治疗有何意义?《NEJM医学前沿》特邀浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授团队进行深入解读。



徐金明,胡坚*

浙江大学医学院附属第一医院胸外科

*通讯作者



非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总人数的80%~85%,手术是早期NSCLC的首选治疗方式。然而,即便在早期NSCLC患者中,术后复发率仍然较高,且随着分期增加,只有25%~30%的NSCLC患者可以完整清除病灶,故围手术期全身治疗十分必要[1]。

多年来,联合使用铂为基础的辅助化疗方案在NSCLC术后辅助治疗中的疗效存在争议。一些研究显示,其在改善总体生存率(OS)方面具有统计学显著性,但另一些研究未能验证这一结果[2]。肺癌辅助顺铂评估协作组(Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation,LACE)开展了一项荟萃分析,汇总了五项试验(ALPI、ANITA、BLT、IATL和JBR10)的数据,共计4584名患者。结果显示,辅助化疗在5年OS和无病生存率(DFS)方面分别提升了5.4%和5.8% [3]。

近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现为术后辅助治疗带来了希望。这些药物被认为有潜力在辅助化疗的基础上进一步提高NSCLC患者的疗效。目前,多项针对早期可切除NSCLC患者术后免疫辅助治疗的研究正在进行中或已报告结果。其中,关键临床试验例如IMpower010和KEYNOTE-091因其在NSCLC术后辅助治疗中进一步改善无病生存率的贡献而受到普遍关注。

IMpower010是一项随机、开放标签、全球多中心的3期试验。在肿瘤细胞PD-L1表达(TC,SP263)表达≥1%的Ⅱ~ⅢA期患者中,阿替利珠单抗组的3年DFS率为60.0%,对照组为48.2%,显示出显著的DFS获益(HR,0.66;95% CI,0.50~0.88;P=0.0039)[4,5]。阿替利珠单抗成为美国食品药品管理局(FDA)和国家药品监督管理局(NMPA)批准的首个用于辅助治疗Ⅱ至ⅢA期PD-L1表达≥1%的NSCLC患者的免疫检查点抑制剂。欧洲药品管理局(EMA)在评估阿替利珠单抗作为NSCLC辅助治疗的适应证时,重点考虑了其在不同PD-L1表达水平患者中的疗效。在IMpower010研究中,PD-L1 TC<50%的患者从阿替利珠单抗治疗中获益趋势不够明显:TC <1%亚组的HR为0.97(95% CI,0.72~1.31),而TC 1%~49%亚组的HR为0.87(0.60~1.26)。因此,EMA仅批准阿替利珠单抗用于PD-L1表达≥50%的NSCLC患者的辅助治疗。

经过60个月随访后的更新分析表明,阿替利珠单抗辅助治疗在OS方面的获益仍然仅限于TC≥1%亚组(HR,0.47;95% CI,0.28~0.77);无论是TC 1%~49%亚组(HR,0.77;95% CI,0.56~ 1.06)还是所有Ⅱ~ⅢA期患者(HR,0.94;95% CI,0.75~1.19)或者是意向性治疗人群(HR,0.97;95% CI,0.78~1.22),与最佳支持治疗相比,阿替利珠单抗辅助治疗均未能显著改善OS [6]。

KEYNOTE-091是一项随机、三盲、安慰剂对照的3期临床试验,旨在评估帕博利珠单抗作为辅助治疗在完全切除的IB期(肿瘤直径≥4 cm)至ⅢA期NSCLC患者中的疗效和安全性。患者术后是否接受含铂辅助化疗由研究者和患者共同决定,并非强制要求。研究结果显示,与安慰剂相比,帕博利珠单抗组显著延长了意向治疗人群(ITT)的中位DFS(53.6个月vs. 42.0个月;HR,0.76;95% CI,0.63~0.91;P=0.0014)[7]。基于此项研究结果,帕博利珠单抗辅助治疗NSCLC获得了FDA批准,即被用作IB期(肿瘤直径≥4 cm)、Ⅱ期或ⅢA期NSCLC患者在完全切除肿瘤并接受含铂化疗后的辅助治疗, 无论PD-L1表达水平如何。

KEYNOTE-091研究是目前首个且唯一证实ICI联合化疗辅助治疗在IB~ⅢA期NSCLC(AJCC第7版)人群中取得DFS统计学获益的3期试验,代表了早期NSCLC辅助治疗的突破,为这部分患者提供了新的治疗策略。

尽管近年来免疫新辅助治疗和围术期治疗的研究不断深入,相关药物的适应证也逐步获批,但辅助治疗在NSCLC患者的管理中仍占据重要地位。相较于新辅助治疗,辅助治疗有自身的优势:

1. 无手术延迟/取消:辅助治疗不会干扰及时的手术管理和局部疾病控制。辅助治疗避免了全身治疗可能引起的并发症,而这些并发症可能导致手术延迟或取消。既往新辅助化疗的研究数据和当前的免疫新辅助治疗3期临床试验数据提示,大约20%的患者在新辅助治疗后由于系统并发症或疾病进展未能进行手术[8-10]。并且,辅助治疗允许患者在手术后有更多的恢复时间,提供了更长治疗持续时间的可能性,而无需急于进行手术[11,12]。

2. 低肿瘤负荷:术后免疫疗法旨在根除微转移病灶,由于手术治疗后肿瘤负荷较低,故而残余的癌细胞更容易被清除[13,14]。

3. 恢复抗肿瘤免疫:手术对患者的免疫系统确实会产生显著的免疫抑制作用,可能削弱机体的抗肿瘤免疫反应。术后应激和炎症可能导致炎症细胞因子(如IL-6、IL-8、IL-10和TNF)的释放以及免疫抑制细胞亚群(如T-regs、TAMs和髓源性抑制细胞)的增加[15]。辅助免疫疗法能够恢复和增强术后受损的抗肿瘤免疫环境,因此术后免疫治疗可能有助于恢复免疫功能,促进抗肿瘤活性。

4. 病理分期和生物标志物检测:“先手术”的方法提供了疾病的完整病理分期以及丰富的组织样本,可用于生物标志物检测或其他转化研究,这对未来的个性化治疗策略具有重要的意义[10]。

尽管早期NSCLC辅助治疗在根除微转移病灶和提供治疗时间灵活性方面具有显著优势,但它也面临治疗依从性差、长时间用药带来不良事件风险等挑战。未来仍有许多科学问题需要进一步探讨,例如与其他药物联合治疗能否进一步提升疗效,如何通过人群筛选来识别合适的患者以最大化免疫治疗的效果,或是优化整体围手术期免疫治疗的策略,优化免疫治疗方案、剂量及辅助治疗时长,使患者在获益的同时将毒性风险最小化等。



参考文献

1. West H, Hu X, Zhang S, et al. Treatment patterns and outcomes in resected early-stage non-small cell lung cancer: An analysis of the SEER-Medicare data. Clin Lung Cancer 2023;24:260-8.

2. J John AO, Ramnath N. Neoadjuvant versus adjuvant dystemic therapy for early-stage non-small cell lung cancer: The changing landscape due to immunotherapy. Oncologist 2023;28:752-64.

3. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;26:3552-9. 

4. Felip, E., et al., Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2021. 398(10308): p. 1344-1357.

5. Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Overall survival with adjuvant atezolizumab after chemotherapy in resected stage II-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase III trial. Ann Oncol 2023;34:907-19. 

6. O'Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022;23:1274-86.

7. McElnay P, Lim E. Adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for NSCLC. J Thorac Dis 2014;6 (Suppl 2):S224-7.

8. Wakelee HA, Altorki NK, Zhou CC, et al. IMpower010: Final disease-free survival (DFS) and second overall survival (OS) interim results after ≥5 years of follow up of a phase III study of adjuvant atezolizumab vs best supportive care in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2024;42:LBA8035-LBA8035.

9. Sorin M, Prosty C, Ghaleb L, et al. Neoadjuvant chemoimmunotherapy for NSCLC: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2024;10:621-33.

10. Bogatsa E, Lazaridis G, Stivanaki C, Timotheadou E. Neoadjuvant and adjuvant immunotherapy in resectable NSCLC. Cancers (Basel) 2024;16(9) :1619.

11. Yuan M, Huang LL, Chen JH, Wu J, Xu Q. The emerging treatment landscape of targeted therapy in non-small-cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther 2019;4:61.

12. Owen D, Chaft JE. Immunotherapy in surgically resectable non-small cell lung cancer. J Thorac Dis 2018;10(Suppl 3):S404-S411.

13. Gao J, Zhang C, Wei Z, Ye X. Immunotherapy for early-stage non-small cell lung cancer: A system review. J Cancer Res Ther 2023;19:849-65. 

14. Nuccio A, Viscardi G, Salomone F, et al. Systematic review and meta-analysis of immune checkpoint inhibitors as single agent or in combination with chemotherapy in early-stage non-small cell lung cancer: Impact of clinicopathological factors and indirect comparison between treatment strategies. Eur J Cancer 2023;195:113404.

15. Matzner P, Sandbank E, Neeman E, Zmora O, Gottumukkala V, Ben-Eliyahu S. Harnessing cancer immunotherapy during the unexploited immediate perioperative period. Nat Rev Clin Oncol 2020;17:313-26.






作者介绍


胡坚,浙江大学医学院附属第一医院普胸外科主任,中国医师协会胸外科医师分会副会长,中华医学会胸心血管外科学分会肺癌学组副组长,American Association for Thoracic Surgery(美国AATS)委员,“十三五”、“十四五”国家重点研发计划项目首席及课题负责人,中国医疗保健国际交流促进会理事/胸外科分会副主委,国家癌症中心国家肿瘤质控中心肺癌/食管癌质控专家委员会委员,中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专业委员会副主委,国家卫生应急处置指导专家,国家药监局医疗器械技术评审中心评审专家,浙江省医师协会胸外科医师分会会长。

徐金明,浙江大学医学院附属第一医院主治医师,医学博士。浙江省医学会胸外科学分会青年委员、秘书,浙江省医学会创伤医学分会青年委员、胸部创伤学组秘书。荣获浙江省科技进步二等奖,中国抗癌协会科技奖二等奖,中国医药教育协会科技创新一等奖。浙大一院先进工作者,参与十三五、十四五国家重点研发计划,国家自然科学基金,浙江省重点研发计划,在国际期刊发表论文10余篇。














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