肺移植 | NEJM综述

要点

60多年来，肺移植已经从实验性疗法发展成为危及生命肺病的公认标准疗法。尽管存在一些常见问题，如原发性移植物功能障碍、慢性移植肺功能障碍（CLAD）、机会性感染风险增加、癌症以及与免疫抑制相关的慢性健康问题，但仍有望通过选择合适受者提高患者生存率和生活质量。虽然肺移植在全球范围内实施得越来越普遍，但手术数量仍跟不上日益增长的需求。这篇综述主要介绍肺移植的现状和最新进展，以及有效实施这一具有挑战性但可能改变生命的疗法的未来机遇。

潜在受者的评估和选择

由于合适的供肺相对稀缺，因此从伦理上讲，移植中心必须将供者器官分配给最有可能从移植中获得净收益的潜在受者。此类潜在受者的传统定义是：估计在2年内死于肺病的风险大于50%，并且在假设移植肺达到充分功能的情况下，移植后生存5年的可能性大于80%。肺移植最常见的适应证是肺纤维化、慢性阻塞性肺病、肺血管疾病和囊性纤维化。患者转诊的依据是肺功能下降、身体功能下降，以及尽管最大限度地使用了药物和手术疗法，但疾病仍在进展；此外也会考虑其他针对具体疾病的标准。预后判断方面的挑战支持早期转诊策略，这样可以更好地进行风险-获益咨询，以改善知情共同决策，以及有机会能够改变实现成功移植结局所面临的潜在障碍。多学科团队将评估肺移植的必要性，以及患者因使用免疫抑制剂而出现移植后并发症的风险，如可能危及生命的感染风险（图1）。对肺外器官功能障碍、体能、心理健康、全身免疫力和癌症进行筛查至关重要。对冠状动脉和脑动脉、肾功能、骨骼健康、食管功能、社会心理能力和社会支持情况进行具体评估非常关键，同时要注意保持透明度，以避免在决定是否适合移植时出现不公平现象。

在评估、移植前治疗、移植后短期治疗和长期治疗过程中，团队每位成员均根据需要对患者进行随访和提供支持。

表1列出了基于共识的禁忌证和不良结局危险因素。多种危险因素比单一危险因素更有害。妨碍移植的传统因素包括高龄、肥胖、癌症病史、危重病和合并全身性疾病，但最近这些因素受到了挑战。受者年龄稳步增长，到2021年，美国有34%的受者年龄超过65岁，这表明人们越来越重视生理年龄而非实际年龄。现在，除6分钟步行距离外，通常还会对衰弱程度进行更正式评估，重点是体能储备和对压力源的预期反应。衰弱与肺移植后不良结局相关，而衰弱通常与身体成分存在关联。计算肥胖和身体成分的方法在不断发展，不再那么关注体质指数，而是更多地关注脂肪含量和肌肉量。目前正在开发有望量化衰弱、少肌症和恢复力的工具，以更好地预测肺移植后的康复能力。通过术前肺复健，有可能改变身体成分和衰弱程度，从而改善结局。

表1. 基于共识的肺移植禁忌证和不良结局危险因素*

在急性危重病的情况下，确定衰弱程度和康复能力尤其具有挑战性。对接受机械通气的患者实施移植术以前很少见，但现在越来越常见。此外，近年来使用体外生命支持作为移植前过渡治疗的情况有所增加。技术和血管通路方面的进展使得经过仔细挑选、正在接受体外生命支持的清醒患者有可能参与知情同意程序和身体复健，并在移植后达到与移植前不需要体外生命支持的患者相似的结局。

以前认为，合并全身性疾病属于绝对禁忌证，而现在则要具体评估其对移植后结局的影响。鉴于与移植相关的免疫抑制会增加癌症复发的可能性，因此早先关于既往恶性病症的指南强调患者在被列入移植等候名单前5年内无癌症这一必要条件。然而，随着癌症疗法变得越来越有效，现在建议针对具体患者评估癌症复发的可能性。全身性自身免疫病传统上被视为禁忌证，这一观点是有问题的，因为晚期肺病往往会限制这类患者的预期寿命。最新指南建议，进行肺移植前，应该更有针对性地进行疾病评估，并采取治疗措施，以减少可能对结局产生不利影响的疾病表现，例如与硬皮病相关的食管问题。

血液循环内抗特定HLA亚类的抗体会使一些潜在受者对特定供者器官过敏，从而导致等候时间延长、移植可能性降低、急性器官排斥反应和CLAD风险升高。然而，通过术前脱敏方案（包括血浆置换、静脉注射免疫球蛋白和抗B细胞疗法），一些候选受者抗体和供者类型之间的移植术已经达到了类似结局。

供肺的选择和应用

器官捐献是一种利他行为。获得供者同意和尊重其自主权是最重要的伦理因素。供肺可能因胸部创伤、心肺复苏、误吸、栓塞、呼吸机相关损伤或感染或者神经源性损伤而受损，因此许多供肺不适合移植。国际心肺移植学会（ISHLT，International Society for Heart and Lung Transplantation）定义了普遍认可的供者标准，但不同移植中心的标准各不相同；事实上，只有极少数供者符合肺捐献的“理想”标准（图2）。通过放宽供者标准（即不符合常规理想标准的供者）、仔细评估、对供者积极护理和离体评估（图2），供肺的利用率不断提高。供者的主动吸烟史是受者出现原发性移植物功能障碍的一个危险因素，但使用此类器官的死亡风险有限，而且应权衡长时间等候从未吸烟者的供肺所带来的死亡后果。使用经过严格选择且无其他危险因素的老年（大于70岁）供者的肺，可达到与使用年轻供者肺相似的受者生存率和移植肺功能结局。

在一些国家，心脏死亡患者可控型供肺（DCD）的使用率已上升到30%~40%，并且达到了相似的急性器官排斥反应发生率、CLAD发生率和生存率。传统上，传染性病毒感染供者的器官应该避免移植给未受感染的受者；然而，近年来，针对丙型肝炎病毒（HCV）的直接作用的抗病毒药使HCV阳性供肺能够安全地移植给HCV阴性受者。与此类似，人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性供肺可移植给HIV阳性受者，乙型肝炎病毒（HBV）阳性供肺可移植给已接种HBV疫苗的受者和有免疫力的受者。目前有关于将活动性或既往SARS-CoV-2感染供者肺部用于移植的报道。我们需要更多证据，以确定将传染性病毒感染供者肺部用于移植的安全性。

由于获取多器官非常复杂，因此对供者肺部质量进行评估具有挑战性。使用离体肺灌注系统进行评估，可以更详细地评估供肺功能，并且有可能在使用前对其进行修复（图2）。由于供肺极易受到损伤，因此，离体肺灌注系统为施用特定生物疗法修复损伤供肺提供了一个平台（图2）。两项随机试验表明，对符合常规标准的供肺进行离体正常体温肺灌注是安全的，而且移植团队可以通过这一方式延长保存时间。据报道，在较高的低体温（6~10°C）下而不是0~4°C冰上保存供肺，可改善线粒体健康状况、减少损伤并改善肺功能。据报道，对于半择期日间移植，较长时间的过夜保存可实现良好的移植后结局。目前正在开展一项大型非劣效性安全性试验，比较10°C保存与标准低温保存（在ClinicalTrials.gov注册号为NCT05898776）。人们越来越多地通过多器官供者护理中心促进器官及时恢复，并通过器官修复中心支善器官功能，从而将质量更好的器官用于移植。移植生态系统的这些变化所产生的影响仍在评估之中。

为了保存可控型DCD器官，通过体外膜氧合（ECMO）进行的原位正常体温局部灌注可用于腹腔器官的功能评估，并且支持直接获取和保存胸腔器官，包括肺。胸腹正常体温局部灌注后进行肺移植的经验有限，结果也不尽相同。有人担心，这一操作可能对已经死亡的供者造成损害，违反器官获取的基本伦理原则；因此，许多国家尚不允许进行正常体温局部灌注。

供肺分配

2005年，美国从基于累积等候时间的分配系统转变为紧急程度加权肺分配评分，该评分包含进行肺移植与未进行肺移植的情况下，1年估计生存率的比值。随后，其他国家也采用了类似方法，目的是降低等候名单上患者的死亡率（即被列入器官移植等候名单后，但接受器官移植前的死亡率），并增加移植。2023年3月，美国采用了新的综合分配评分，该评分优先考虑五个方面：医学紧迫程度（基于潜在受者在不接受移植的情况下生存1年的预期）、移植后结局（基于5年生存率）、生物学不利条件（基于血型、身高和致敏）、患者可及性（基于是否为儿童和是否有活体器官捐献史）和移植效率（基于运送器官的距离、成本和运送方式效率）。在目前的供肺分配中，与供者器官相关的不良结局风险并未被正式量化，这是未来改进的一个方向。

手术方式

双肺序贯移植是所有疾病适应证最常用的手术。单肺移植逐渐减少，但它仍是一种有价值的方案，可实现相似结局且术后并发症较少，尤其是在老年患者中。关于双肺移植与单肺移植益处的争论仍在继续，这些观察性研究中固有的选择偏倚和适应证偏倚（indication bias）妨碍了数据获取。心肺移植也逐渐减少，该手术只用于同时患终末期心力衰竭和肺衰竭的患者，并且其心脏基本病理生理状态无法通过双肺移植和同步心脏修复得到纠正。

不同移植中心的手术方式因偏好和经验而异。双侧前外侧切口加上胸骨横切口（也称为clamshell切口）可以很好地暴露双肺、纵隔结构和心脏，从而为体外生命支持进行中心插管。由静脉-动脉ECMO或体外循环支持的胸骨正中切口可以更好地对心脏进行减压，但需要更多的抗凝治疗，而保留胸骨完整性的双侧前外侧切口可减少胸骨愈合并发症。对于需要术中支持的病例，许多移植中心现已改用ECMO，而不是体外循环。有些人建议常规使用ECMO；然而，如果技术上可行，在没有机械支持的情况下实施肺移植可降低原发性移植物功能障碍发生率。通过并非基于解剖学边界的肺减容术或基于解剖学边界的肺叶切除术，可将过大的供肺缩小，从而分配给胸腔较小或畸形的受者；完善供者与受者的体型匹配有可能改善这种方法的结局。活体肺叶移植并不常用，该手术目前主要在日本开展。

术后早期管理和并发症

原发性移植物功能障碍是肺移植后立即发生的急性肺损伤，其特征是肺水肿和低氧血症。原发性移植物功能障碍的病理生理机制始于供者脑死亡和危重病，并因肺缺血再灌注损伤（供肺和受者均出现典型的早期先天性免疫应答激活）而加重。重度原发性移植物功能障碍发生于15%~25%的移植术，这会对重症监护病房停留时长以及90天和1年死亡率产生很大影响。CLAD更有可能发生于原发性移植物功能障碍幸存者，他们的远期死亡率较高。因此，旨在预防原发性移植物功能障碍的策略可能会对远期结局产生重大影响。受者脂肪过多、移植前肺纤维化和肺动脉高压会增加原发性移植物功能障碍的发生风险。供者吸烟史与较轻型原发性移植物功能障碍相关，但不会增加死亡率。治疗方案为支持性治疗，早期ECMO常用于重度原发性移植物功能障碍患者。

肺移植后的通气策略旨在通过肺保护性通气减少肺损伤。移植后早期感染很常见，根据供者和受者采样培养结果常规预防性使用抗菌药物。手术和危重病的生理影响以及免疫抑制剂和抗菌药物的肾毒性会导致急性肾损伤，进而引发早期并发症，并可能导致慢性肾病。

肺动脉或左心房吻合口处的血管并发症（如折曲、狭窄、血栓和梗死）虽然罕见，但如果不能及早发现，可能会导致移植物失功或死亡（图2）。多达10%的肺移植受者会出现气道吻合口部分裂开的情况。急性气道缺血和吻合口部位继发感染是危险因素，真菌感染往往是严重并发症。气道狭窄通常较晚发生于气道的分水岭部位（watershed areas），可导致黏液潴留、反复感染、呼吸困难伴哮鸣和喘鸣，严重时甚至会导致气道完全阻塞。支气管扩张和支架植入术可改善功能。软化症的定义是呼气时气道动态塌陷至直径的50%以下，该疾病很难治疗，其治疗方案包括预防感染、使用持续气道正压通气、对特定患者实施支架植入术以及缓解症状。

免疫抑制策略

在肺移植术中，围手术期应用诱导疗法清除或抑制淋巴细胞的益处历来不明确。诱导疗法的应用情况不一致，不同移植中心的情况不同，而且通常根据潜在受者的感染风险和免疫状况决定。64%的受者接受过诱导疗法，其中单克隆白介素-2受者拮抗剂巴利昔单抗是最常用的药物，也是获益证据最多的药物。alemtuzumab和抗胸腺细胞球蛋白是替代疗法。

目前几乎普遍采用三药维持免疫抑制方案，包括钙调磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）、小剂量糖皮质激素和细胞周期抑制剂（硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯）；也有报道称哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（依维莫司或西罗莫司）和非药物免疫调节疗法（如针对淋巴细胞的抗体、全淋巴链照射和体外光分离置换疗法）可在特定情况下与传统药物并用或替代传统药物。主要使用他克莫司而非环孢素A与CLAD发生率降低相关。使用依维莫司而非吗替麦考酚酯可降低闭塞性细支气管炎综合征、活检证实的急性排斥反应和感染发生率，但在无闭塞性细支气管炎综合征生存期方面没有任何差异。使用阻断T淋巴细胞共刺激的belatacept与肺移植患者的超额死亡率相关，这表明在肺移植人群中评估药物具有重要意义，不能根据药物在其他器官移植中的效果推断在肺移植中的效果。尚未确定吸入环孢素辅助治疗在预防CLAD方面的作用，因此需要进一步开展研究。

急性移植肺功能障碍（ALAD）

通过纵向肺活量测定法监测移植肺健康状况；即使没有症状，如果第一秒用力呼气量（FEV₁）下降超过10%，也要进行检查。移植肺功能可能在症状出现之前已严重恶化，而采用互动技术的居家肺活量测定可提高患者在诊室外对自我监测的参与度。发生ALAD的原因多种多样（图3），治疗方法也大相径庭。早期诊断可通过以下途径实现：病史采集和查体、放射学检查、诊断性血液检查、支气管镜检查和支气管肺泡灌洗、黏膜内活检或经支气管活检（或两者）。为了协助早期发现ALAD而在移植后2年内进行常规支气管镜监测的优势仍不明确，但已成为许多移植中心的普遍做法。在许多情况下，ALAD可以得到有效治疗，移植肺功能可以恢复到基线水平。

急性细胞排斥反应发生于20%~50%的移植后一年内受者，目前认为主要是由移植肺中的T细胞浸润引起。在大多数情况下，急性细胞排斥反应会在强化糖皮质激素治疗后缓解。复发性或糖皮质激素耐药性急性排斥反应可采用抗胸腺细胞球蛋白、全淋巴链照射或体外光分离置换疗法。急性细胞排斥反应的诊断依据是经支气管活检和ISHLT病理评分。A2（轻度排斥反应）或更严重排斥反应基本上都会采取治疗，即使患者无症状，而治疗无症状A1排斥反应（轻微排斥反应）的必要性仍然存在争议。如果肺功能保持稳定，则可进行密切监测，因为研究表明，A1排斥反应不会明显增加CLAD或死亡风险。

抗体介导的排斥反应是由针对供者HLA或非HLA抗原的受者抗体引起，可单独发生，也可与急性细胞排斥反应同时发生。将识别症状、检测新的供者特异性抗体以及放射学和病理学检查中移植物损伤特征变化情况相结合，可以增加对抗体介导的排斥反应的诊断信心。补体（C4d）染色对肺组织中抗体介导的排斥反应的特异性远低于对肾组织中排斥反应的特异性。治疗方法包括通过血浆置换和静脉注射免疫球蛋白清除抗体，以及使用利妥昔单抗和蛋白酶体抑制剂、硼替佐米或卡非佐米进行免疫细胞靶向治疗。对于新近检测出供者特异性抗体，但无放射学或病理学证据表明存在抗体介导的排斥反应的无症状受者，是否应进行治疗尚不确定。机化性肺炎可在肺移植后早期或后期发生，与功能受损和死亡率增加相关。

细菌、真菌和病毒感染是导致疾病和死亡的主要原因，而某些机会性微生物则是主要挑战。潜伏性巨细胞病毒（CMV）原发感染或复活很常见，会导致全身性疾病、移植物损伤和CLAD风险增加。减少CMV感染的方法多种多样，从普遍预防到基于风险的针对性方法以及CMV病毒血症监测。将CMV预防期延长至12个月，或通过测定针对CMV的免疫力来指导预防性治疗的持续时间，均有望减少迟发性突破性感染。非结核分枝杆菌感染可能会导致严重疾病，具体取决于感染的细菌种类，如果出现非结核分枝杆菌肺病，死亡风险会增加。脓肿分枝杆菌感染对移植后患者管理尤其具有挑战性，因为治疗这一感染需要长期使用多种抗生素，可能还需要手术清创。

社区获得性呼吸道病毒对肺移植受者影响很大。社区获得性呼吸道病毒重度感染与发生早期CLAD相关。利巴韦林尚未被证明可预防CLAD。继发感染（如感染社区获得性呼吸道病毒后继发侵袭性真菌病）会大大增加CLAD、病情进展和死亡的风险。SARS-CoV-2感染的远期后果仍在逐渐显现。

真菌感染（无论是胸腔内感染还是全身性感染）可能引起严重并发症，需要进行长期抗真菌治疗。曲霉菌是最常见的致病原因，普遍或针对性预防措施被广泛用于降低风险。肺移植受者患肺曲霉菌病与后续发生CLAD的风险增加相关。

慢性移植肺功能障碍

5年内，半数肺移植受者会出现慢性排斥反应，这将大大增加致病率，限制活动能力，并增加死亡风险。现在使用CLAD这一总称。CLAD有两种不同但可能重叠的表型，即闭塞性细支气管炎综合征和限制性移植物综合征。通过这两种表型，我们改进了对慢性排斥反应的分类、理解和治疗（图3）。

CLAD是移植肺中先天性和适应性同种免疫应答之间复杂相互作用的生理表现，上述相互作用最终导致气道（闭塞性细支气管炎综合征）和实质（限制性移植物综合征）中修复功能失调和纤维化的共同通路。CLAD的病理生理机制包括中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的早期先天性应答，以及T淋巴细胞和B淋巴细胞与细胞因子、免疫球蛋白和补体激活一起产生的后期适应性应答。CLAD的诊断和治疗方法详见图3。目前的CLAD治疗方法最多只能减缓或暂时阻止肺功能丧失。证据基础主要由小型、非对照和单中心研究组成，因此尚不清楚报道的益处反映了治疗效果还是CLAD自然史，因为某些受者的CLAD可多年保持稳定。特定的患CLAD受者可考虑再次进行肺移植，但第二次手术在全球肺移植术中所占比例不到5%。虽然因CLAD进行后期双肺再次移植的结局不如首次肺移植，但前者的结局优于因重度原发性移植物功能障碍进行早期再次移植，也优于单肺再次移植。

癌症

肺移植后人群中的癌症发病率高于普通人群，而且预后往往较差，占死亡人数的17%。肺癌和移植后淋巴增生性疾病（PTLD）是癌症相关死亡的最常见原因。长期免疫抑制、既往吸烟的影响或潜在肺病的风险，都导致单肺受者的自身肺有发生肺癌的风险，但在极少数情况下，移植肺也会发生供者传播的亚临床肺癌。非黑色素瘤皮肤癌是移植受者中最常见的癌症，因此必须定期进行皮肤癌监测。EB病毒引起的B细胞PTLD是导致疾病和死亡的重要原因。虽然PTLD可在尽量减少免疫抑制的情况下消退，但通常需要使用利妥昔单抗、全身性化疗或这两种方法进行B细胞靶向治疗。

生存期和远期结局

与其他器官移植相比，肺移植后的生存期仍然有限，中位数为6.7年，三十年来在患者远期结局方面进展甚微。然而，许多患者的生活质量、体能状态和其他患者报告的结局都有很大改善；为了对肺移植的治疗效果进行更全面评估，有必要更加关注这些患者报告的结局。目前一项尚未满足的重要临床需求是如果解决迟发性移植物衰竭或长期免疫抑制的致死性并发症所导致的受者死亡问题。对于肺移植受者，应给予积极的长期医疗，这需要团队合作，一方面监测和维持移植物功能，另一方面最大限度减少免疫抑制的不良效应并支持受者身心健康，从而保护受者的整体健康（图1）。

未来方向

肺移植这一治疗方法在短时间内取得了长足进展，但尚未充分发挥其潜力。合适供肺短缺仍是一项重大挑战，评估和护理供者、治疗和修复供肺以及改进供肺保存的新方法仍在不断开发中。有必要通过改进供者与受者间匹配的方式完善器官分配政策，以进一步提高净收益。人们日益关注通过分子诊断法（尤其是采用供者来源的游离DNA）诊断排斥反应或感染，或者通过分子诊断法指导最大限度减少免疫抑制；但是，将这些诊断法作为目前临床移植物监测方法的辅助手段，其效用仍有待确定。

肺移植领域通过组建联盟（例如在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04787822；https://lungtransplantconsortium.org）的方式共同努力，将有助于在原发性移植物功能障碍预防和治疗，CLAD预测、早期诊断和内在型分型（endotyping），综合征细化，以及对原发性移植物功能障碍、抗体介导的排斥反应、ALAD和CLAD机制研究等方面取得更快进展。通过个体化免疫抑制治疗的方式最大限度减少副作用，并降低ALAD和CLAD风险，以及定义以患者为中心的结局并将其纳入结局衡量标准，将是提高肺移植长期成功率的关键点。

参考文献

Christie JD, Van Raemdonck D, and Fisher AJ. Lung transplantation. N Engl J Med 2024;391:1822-36.

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