随机对照试验（RCT）是评估治疗安全性和效果的金标准。然而，在某些情况下，RCT并不可行，因此有学者提出依照RCT原则设计观察性研究的方法，即通过“目标试验模拟”将观察性研究模拟成RCT，以提高其效度。昨日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）全体6位统计学编辑在观点栏目联合撰文，阐述该方法优势，包括降低偏倚风险和明确治疗效应定义。然而，“目标试验模拟”仍存在局限性，例如残留混杂因素、研究无法设盲等。因此，为提升观察性研究质量，该方法需要精心设定设计要素，明确混杂因素的处理策略，并通过敏感性分析报告验证研究结果的稳健性。我们在此发布中文翻译。阅读英文全文，请点击文末"阅读原文"。通过“目标试验模拟”方法开展观察性研究——潜力与局限
“Target Trial Emulation” for Observational Studies — Potential and
Pitfalls
Hubbard RA, Gatsonis CA, Hogan JW, et al.
N Engl J Med 2024;391:1975-1977
随机对照试验（RCT）是评估医疗干预措施相对安全性和疗效的标准。尽管对来自流行病学研究和医疗数据库（包括电子病历[EHR]和医疗索赔数据）的观察性数据进行分析具有样本量大、可及时获取数据及可评估“真实世界”效果等优点，但这些分析易出现偏倚，进而削弱其所产生的证据力度。长期以来，人们一直建议按照RCT原则设计观察性研究，以提高研究结果的效度。目前有许多方法学途径试图从观察数据中得出因果推论，而越来越多的研究者则是通过“目标试验模拟”的方式，将观察性研究的设计模拟成假定RCT。目标试验模拟框架要求，观察性研究的设计和分析要与解决相同研究问题的假定RCT保持一致。虽然这种方式提供了结构化的设计、分析和报告方法，有可能提高观察性研究质量，但以这种方式开展的研究仍然容易存在多种来源的偏倚，包括未观察的协变量所造成的混杂效应。此类研究需要详细设定设计要素、解决混杂因素的分析方法以及敏感性分析报告。在使用目标试验模拟方法的研究中，研究者会设定为了解决特定研究问题，理想情况下应开展的假定RCT，然后设定与该“目标”RCT一致的观察性研究设计要素。必要的设计要素包括纳入排除标准、参与者选择、治疗策略、治疗分配、随访开始和结束、结局指标、疗效评估和统计学分析计划（SAP）。例如，Dickerman等使用目标试验模拟框架，应用美国退伍军人事务部（VA）的EHR数据，比较了BNT162b2和mRNA-1273疫苗在预防SARS-CoV-2感染、住院和死亡方面的效果。目标试验模拟的一个关键是设定“时间零点”，即评估参与者资格、分配治疗和开始随访的时间点。在VA Covid-19疫苗研究中，时间零点被定义为注射第一剂疫苗的日期。将确定资格、分配治疗和开始随访时间统一为时间零点，可以减少重要的偏倚来源，特别是在开始随访后确定治疗策略时产生的非死亡时间偏倚（immortal time bias），以及在分配治疗后开始随访时产生的选择偏倚。在VA
Covid-19疫苗研究中，如果根据接种第二剂疫苗的时间将参与者分配到治疗组进行分析，并且在接种第一剂疫苗时开始随访，则会产生非死亡时间偏倚；如果在接种第一剂疫苗时分配治疗组，并且在接种第二剂疫苗时开始随访，则会产生选择偏倚，因为只有接种两剂疫苗的人才会被纳入。目标试验模拟还有助于避免治疗效应定义不明确的情况，这是观察性研究中的常见难题。在VA Covid-19疫苗研究中，研究者根据基线特征对参与者进行了配对，并根据24周时的结局风险差异评估治疗效果。这种方法将效果估计值明确定义为基线特征平衡的接种疫苗人群之间的Covid-19结局差异，类似于RCT对同一问题的疗效估计值。正如该研究的作者所指出的，与比较接种疫苗人群和未接种疫苗人群的结局相比，比较两种相似疫苗的结局可能比较少受到混杂因素影响。即使各项要素成功地与RCT保持一致，使用目标试验模拟框架的研究效度仍取决于各种假设、设计和分析方法的选择，以及基础数据质量。虽然RCT结果的效度也取决于设计和分析的质量，但观察性研究的结果还受到混杂因素的威胁。作为非随机研究，观察性研究不能像RCT那样免受混杂因素影响，且参与者和临床医师未能设盲，这些可能会影响结局评估和研究结果。在VA Covid-19疫苗研究中，研究者采用配对方法来平衡两组参与者的基线特征分布，包括年龄、性别、种族和居住地的城市化程度。职业等其他特征的分布差异也可能与Covid-19感染风险相关，它们将成为残留混杂因素。许多使用目标试验模拟方法的研究采用的是“真实世界数据”（RWD），如EHR数据。RWD的优势包括及时、可推广和反映常规医疗中的治疗模式，但必须与数据质量问题相权衡，包括数据缺失、参与者特征和结局的确认和定义不准确和不一致、治疗的施用不统一、随访评估频率不同以及参与者在不同医疗系统之间转移导致的数据缺失和失访。VA研究使用来自单一EHR的数据，这减轻了我们对数据不一致的担忧。然而，包括合并症和结局在内的指标确认和记录不完整仍然是一个风险。分析样本中的参与者选择通常是基于回顾性数据，这可能会因为排除基线信息缺失者而导致选择偏倚。虽然这些问题并非观察性研究所独有，但它们是目标试验模拟无法直接解决的残留偏倚来源。此外，观察性研究通常没有预先注册，这加剧了设计敏感性和发表偏倚等问题。由于不同数据源、设计和分析方法得出的结果可能大相径庭，因此必须预先设定研究设计、分析方法以及数据源的选择依据。使用目标试验模拟框架开展和报告研究有一些规范，遵照这些规范可以提高研究质量并确保报告足够详细，以便读者对其进行严格评估。首先，进行数据分析之前，应预先制定研究方案和SAP。SAP应包括详细的统计学方法，用于解决混杂因素造成的偏倚，还应包括敏感性分析，用于评估结果对混杂因素和缺失数据等主要偏倚来源的稳健性。标题、摘要和方法部分应明确指出研究设计是观察性研究，以免与RCT混淆，此外还应区分已进行的观察性研究和试图模拟的假定试验。研究者应详尽说明数据源、数据元素的可靠性和效度等质量指标，如有可能，还应列出使用该数据源的其他已发表研究。研究者还应提供一张表格，在其中概述目标试验及其观察性模拟的设计要素，此外还应明确说明确定资格、开始随访和分配治疗的时间点。在使用目标试验模拟的研究中，如果基线时无法确定治疗策略（如关于治疗持续时间或使用联合疗法的研究），则应说明非死亡时间偏倚的解决方法。研究者应报告有意义的敏感性分析，用于评估研究结果对关键偏倚来源的稳健性，这些分析包括量化未观察到的混杂因素所产生的潜在影响，以及探讨关键设计要素采用其他设定时的结果变化。使用阴性对照结局（坚信与所关注的暴露无关的结局）可能也有助于量化残留偏倚。尽管观察性研究可以分析可能无法开展RCT的问题，并且可以充分利用RWD的优势，但观察性研究也有许多潜在的偏倚来源。目标试验模拟框架试图解决其中一些偏倚，但必须谨慎地进行模拟和报告。由于混杂因素可能导致偏倚，因此必须进行敏感性分析，以评估结果对未观察到的混杂因素的稳健性，而且解读结果时，必须考虑对混杂因素设定其他假设时的结果变化。目标试验模拟框架如果得到严格执行，将成为系统性设定观察性研究设计的有用方法，但该框架并非万能。![]()
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