一名37岁男性因发热、肌痛、黄疸和低氧血症入院。在鉴别诊断时，医生面对的所有症状和实验室检查异常结果均属发热性疾病的非特异性表现。临床团队在综合考虑临床症状、免疫功能、流行病学因素和实验室检查结果进行全面诊断评估后，仍未能找到病因，直到发现一项实验室检查结果异常偏高，并由此扩大鉴别诊断范围，最终明确诊断。
随后2天，患者接受了静脉补液。第3天，患者血压下降至71/60 mm Hg，血氧饱和度也有所下降。肌酐水平上升至3.8 mg/dL，血红蛋白水平下降至10.3 g/dL，总胆红素水平上升至20.9 mg/dL。通过鼻导管给患者补充供氧，并进行静脉推注补液。患者被转到MGH接受进一步治疗。
评估中，患者自诉非常疲惫且呼吸急促，但没有咳嗽、鼻出血或鼻塞。患者没有已知疾病、没有服用任何药物，也没有已知的药物过敏。他与伴侣住在美国新英格兰地区城区一套公寓里，伴侣在患者此次入院前7天患急性病，表现为发热、乏力、恶心和腹泻，4天后症状缓解。
患者在办公室工作，每天都会带着狗在树林和河边散步；他回忆说，在散步过程中曾多次被昆虫叮咬。他自诉近期未曾出行。16年来，他每天吸一包烟，每天吸食大麻。他每周饮几次酒，每次两杯，不使用违禁药。
经检查，其颞动脉体温为36.3°C，血压为100/56 mm Hg，脉搏为103次/分钟，呼吸频率为42次/分钟，通过鼻导管以每分钟4升的速度补充供氧时，血氧饱和度为91%。患者神志清晰，可辨别时间地点，但呈病容。其呼吸功增加，使用辅助呼吸肌；双肺出现弥漫性罗音。没有腹部压痛、肝脾肿大、扑翼样震颤或腿部肿胀。有明显巩膜和皮肤黄疸，但没有结膜充血、皮疹或溃疡。实验室检查结果见表1。
胸片显示双肺有主要位于外周的斑片状阴影（图1A）。腹部超声检查显示汇管区三联管高回声且明显，呈“星空”现象；没有胆管扩张或肾盂积水。未静脉注射造影剂情况下进行的胸部、腹部和盆腔计算机断层扫描（CT）显示，双肺有多灶性实变阴影和磨玻璃影，并伴有呈树芽征形态的结节（图1B和1C），此外有少量胸腔积液以及纵隔和肺门淋巴结肿大（图1D）。未发现肝脏病变、胆管扩张或肝脾肿大（图1E）。
图1. 胸部、腹部和盆腔影像学检查
患者开始接受持续气道正压通气治疗。患者接受了经验性治疗，即静脉注射万古霉素和头孢吡肟以及口服多西环素。
这名既往体健的37岁男性就诊时有急性非特异性发热综合征，伴有明显疲劳、乏力和肌痛，并发缺氧性呼吸衰竭和多项实验室检查结果异常，包括白细胞增多、急性肾衰竭和结合型高胆红素血症。鉴别诊断需考虑急性发热性疾病，这种疾病可能发生于推测免疫功能正常的患者，并可能迅速发展为危重症，出现多系统器官衰竭。
急性发热性疾病是一种常见的临床综合征，可能的病因有很多。该患者并无可以缩小鉴别诊断范围的明显局部症状、有临床意义病史或突出流行病学危险因素。然而，鉴于该疾病可导致健康人以极快速度发展到危重症，因此鉴别诊断可以重点关注一些疾病。
癌症和炎症可导致急性发热性疾病，应加以考虑。然而，该患者的全血细胞计数未显示任何提示急性白血病的分类白细胞计数或原始细胞严重异常，影像学检查也仅发现轻度且可能是反应性的淋巴结肿大，这与淋巴瘤并不相符。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎等炎症可导致重度疾病，且临床表现多样，包括肺、肾和皮肤受累，需要高度怀疑且采用较低检查门槛。该患者的肺部CT检查结果不具有特异性，但可见于ANCA相关性血管炎患者，即使患者并无典型皮疹，因此应进行相关检查。
鉴于该患者起病急，因此很可能是感染所致。应考虑多种细菌、病毒、寄生虫、真菌和蜱传疾病。在每一类潜在病原体中，又分为典型病原体和非典型病原体，但何为非典型病原体取决于当地流行病学因素。登革热、基孔肯雅热和疟疾等病毒和寄生虫感染可表现出类似的临床症状和体征，包括发热、乏力和肌痛，而这些均见于该患者。这些疾病在热带地区常见，但在新英格兰地区却很少见。因此，除非患者曾前往这些疾病流行的地区旅行，否则这些疾病不太可能是其病因。
该患者经常带狗散步，并回忆起曾被昆虫叮咬。莱姆病虽然在新英格兰地区很常见，但通常不会引起这种程度的疾病。无浆体病可导致重度疾病、贫血和血小板减少，即该患者的症状，但更常见的是白细胞减少以及天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶水平升高。巴贝虫病是一种寄生虫感染，其表现与疟疾相似，包括重度疾病伴有血小板减少、急性肾衰竭和呼吸衰竭，即该患者的临床表现。但是，由于巴贝虫病会伴发溶血性贫血，因此预期会出现非结合型高胆红素血症。蜱传立克次体病（如落基山斑疹热）可引起重度疾病伴有血小板减少和肝功能检测结果异常。
该患者并无由典型真菌病原体（如念珠菌）引起侵袭性真菌病的已知危险因素（如静脉注射毒品或免疫抑制）。可考虑地方性真菌感染，如球孢子菌病、芽生菌病和组织胞浆菌病。该患者不太可能患球孢子菌病，因为他不曾前往美国西南部。芽生菌病可导致肺外疾病，但最常见情况是导致皮肤损害、骨髓炎和中枢神经系统疾病。虽然芽生菌病可导致重度疾病，但该患者不曾前往美国中西部或东南部。
病毒感染
EB病毒和巨细胞病毒都可能导致多器官受累的疾病，但在没有免疫抑制的情况下，很少引起重度疾病。肝脏受累的EB病毒或巨细胞病毒感染的典型特征是肝炎，而不是孤立性高胆红素血症。
结合型高胆红素血症
如果在综合考虑临床症状、免疫功能、流行病学因素和实验室检查数值的情况下进行全面诊断评估后未能得出答案，则可考虑独特的实验室或临床特征，并扩大鉴别诊断范围，这样可能有帮助。该患者的许多临床表现都没有特异性。发热、肌痛、白细胞增多、急性肾衰竭、呼吸衰竭和影像学异常是任何类型重度感染患者的常见表现；然而，重度、孤立性结合型高胆红素血症是不常见表现。
成人不伴有胆汁淤积性损伤的结合型高胆红素血症的鉴别诊断范围并不大。Rotor综合征和Dubin–Johnson综合征是由先天性胆红素代谢障碍引起，可包括轻度结合型高胆红素血症，但它们不能解释该患者疾病的其他表现。导致结合型高胆红素血症的感染性原因（包括胆管炎、肝脓肿和结核病等）通常伴发胆汁淤积，但该患者并无胆汁淤积性损伤。然而，有一种感染性原因可导致见于该患者的实验室检查结果异常和其他表现，即钩端螺旋体病。
钩端螺旋体病
钩端螺旋体病是一种人畜共患的螺旋体感染，在热带环境中最为高发。人类可通过接触受感染哺乳动物（通常是老鼠）的尿液或接触被尿液污染的淡水而患上钩端螺旋体病。虽然钩端螺旋体病在新英格兰地区比较少见，但该患者经常在河边遛狗，有可能在河里游泳或河水溅到黏膜时感染了螺旋体。
钩端螺旋体病最常见的表现是轻度、自限性、非特异性发热疾病；但有10%~15%的病例可发展成黄疸型钩端螺旋体病，也称为Weil病。黄疸型钩端螺旋体病的特征是发热、进行性多系统器官衰竭、急性肾衰竭和结合型高胆红素血症（结合型高胆红素血症的机制尚不清楚）。其他并发症包括结膜充血、肺出血和心肌炎。该病例的呼吸衰竭和低血压可能是由肺出血或心肌炎（或两者皆有）导致。
虽然该患者并无前往热带地区这一典型危险因素，但他养了一条狗，而且可能接触过淡水，其临床综合征和独特实验室检查结果异常与钩端螺旋体病，特别是黄疸型钩端螺旋体病的诊断相符。建议采集肝活检样本，进行针对钩端螺旋体的染色，并进行血清学检测和核酸扩增检测（NAAT），以确定钩端螺旋体病诊断。
钩端螺旋体病。
ANCA检测结果为阴性，患者接受超声引导的经皮非病灶肝活检。活检样本的组织学检查显示，肝脏轮廓平滑，肝小叶结构正常（图2A）。门管区含由中性粒细胞和单核细胞（如淋巴细胞）组成的混合炎性浸润。邻近肝窦内观察到中性粒细胞，并有许多杆状核左移。其中一个门管区的胆管内有明显嗜酸性细胞质，这是一种反应性、非特异性变化（图2B）。肝小叶显示分散的肝细胞有丝分裂活动（图2C）。除中性粒细胞外，肝窦内还出现有核红细胞（图2D）以及少量巨核细胞。MGH对螺旋体进行Steiner染色、过碘酸希夫加淀粉酶染色和免疫组化染色，均未发现任何微生物。门管区混合性炎症伴成白红细胞增多性反应和肝实质再生均为提示反应性病程的轻度、非特异性表现。可能的原因包括感染或药物性肝损伤，建议进行更多微生物学和血清学检测。
图2. 肝活检样本
钩端螺旋体属是螺旋形，长（6~20μm）且细（0.1 μm）的革兰氏阴性细菌。诊断钩端螺旋体病可通过直接检测病原体（有多种检测方法）或通过检测钩端螺旋体抗体（图3）。
为诊断钩端螺旋体病而采集的样本类型和实施的检测项目取决于距离出现症状的时间。在症状出现后一周内，建议采集全血进行NAAT。此外，还应采集血清进行血清学检测；在症状出现后5~7天，血液内可检测出抗体，确切的说是IgM抗体。IgM抗体可在患者接触病原体后持续存在数月至数年，并可与其他微生物发生交叉反应，因此解读结果时应谨慎。在钩端螺旋体病急性期，针对IgM抗体的检测法比显微凝集试验（MAT）具有更高的诊断灵敏度。在核酸检测中，血清的灵敏度低于全血，但如果没有全血，也可使用血清。在症状出现一周后，尿液是NAAT的首选样本。如果患者有神经系统症状，则应抽取脑脊液进行聚合酶链反应检测。此外，应在疾病恢复期采集血清样本（恢复期血清样本）进行筛查检测，如果有为了MAT而采集的急性期血清样本，也可将其与之配对。
针对钩端螺旋体IgM或IgG抗体的血清学检测可分为筛查检测和确证检测。快速检测是一种简单的筛查检测，不需要专门的设备，而其他筛查检测则需要设备和专业技术。我们在该患者出现症状11天后采集血清，并将其送往参考实验室通过IgM酶联免疫吸附试验进行血清学检测，结果显示钩端螺旋体IgM抗体呈阳性。诊断钩端螺旋体病的唯一确证性血清学检测是MAT，该方法可检测IgM和IgG抗体，但在急性期的灵敏度较低，本病例未采用该方法。
从临床样本中分离钩端螺旋体或检测钩端螺旋体DNA是诊断钩端螺旋体病的另一种确证性方法。钩端螺旋体的培养既困难又耗时。钩端螺旋体需要特定培养基，且必须在采集临床样本（如全血或尿液）后短时间内接种；它们在尿液内很难存活。可能需要6周或更长时间才能检测到钩端螺旋体生长。因此，培养物易被其他微生物污染。分子检测（特别是NAAT）的处理时间大大短于培养所需时间。该患者出现症状11天后采集的全血和尿液样本被送往美国疾病控制与预防中心（CDC）。全血样本的NAAT结果呈阳性，但尿液样本呈阴性。
值得注意的是，该病例的血液和尿液NAAT结果不同。出现上述差异的原因可能是钩端螺旋体间歇性地从尿液排出，也可能是细菌没有感染肾小管，尽管检测是在报告症状出现一个多星期后进行。如果初次检测结果呈阴性，建议在多个时间点对多种样本进行多种检测（图3）。值得注意的是，使用抗菌药物治疗可能会限制对微生物的检测并降低抗体应答。在等待采集临床样本进行钩端螺旋体病检测的这段时间，不应延误治疗。
图3. 钩端螺旋体病分期和诊断检测
钩端螺旋体病。
钩端螺旋体病是世界上传播最广泛的人畜共患传染病之一。这种细菌可感染肾小管，并从受感染哺乳动物的尿液排出。许多哺乳动物都是这种细菌的携带者，其中啮齿类动物是城市地区最常见的携带者。人类接触到受污染的水、土壤或其他环境时，也会受到感染。钩端螺旋体病的危险因素包括居住在啮齿类动物出没的拥挤、贫困城市环境中；从事农业、兽医、下水道和水处理等职业，因而发生职业暴露；接触宠物狗和驯养的家畜，尤其是在淡水水源周围。接触积水和在淡水中游泳也是危险因素。该患者可能是在与宠物狗密切接触时感染了钩端螺旋体病，其中细菌来源于受污染的淡水。后来在住院期间，患者回忆说，除经常带狗散步外，他想起有一次狗跳到了河中。上述事件发生时间与该患者的病程相符。钩端螺旋体病的潜伏期为3~30天，但大多数人（如该患者）会在接触病原体后2周内出现症状。
可能是由于气候变化和城市化的共同作用，全球钩端螺旋体病负担可能正在上升。据估计，全世界每年发生的钩端螺旋体病病例超过100万例。涉及洪水的极端天气事件可能会促进病原体从环境和动物携带者传播给人类，进而导致钩端螺旋体病暴发。目前已有多次关于洪水过后暴发钩端螺旋体病的报道。城市化导致城市过度拥挤，而城市过度拥挤会造成暴雨洪水，并增加人类接触啮齿类动物病媒的可能性，最终促进疾病暴发。
钩端螺旋体病的临床表现多种多样（图4），在医疗资源有限的机构做出诊断是一项挑战，特别是因为其他感染也可能表现出重叠的综合征。登革热病毒感染暴发往往与钩端螺旋体病同时发生，这两种疾病的共同临床表现使它们很难鉴别。疟疾、黄热病、流感和汉坦病毒感染是与钩端螺旋体病有重叠综合征的其他感染。
图4. 钩端螺旋体病临床表现
尽管临床症状和体征多种多样，但大多数钩端螺旋体病病例均为自限性。黄疸型钩端螺旋体病患者可能出现发热、高胆红素血症和急性肾衰竭（如本病例）。患者还可能被检查出结膜充血。预示不良预后的肺出血仅发生于一小部分患者。在该患者身上，弥漫性气腔阴影和呼吸衰竭与血细胞比容下降同时出现，这可能提示肺出血。该患者的低血压可能与循环系统或心血管系统受损及可能伴发的心肌炎（心肌炎可能发生于重度疾病患者）相关。无菌性脑膜炎、葡萄膜炎和其他神经系统表现也可能发生于黄疸型钩端螺旋体病患者。
黄疸型钩端螺旋体病的主要治疗方法是对终末器官损伤进行支持性治疗。这些治疗包括为急性呼吸窘迫综合征患者提供氧气补充和呼吸支持，以及为无尿急性肾衰竭患者提供肾脏替代疗法。轻度钩端螺旋体病可使用多西环素、阿奇霉素或阿莫西林治疗。如该患者这样的重度疾病患者应静脉注射头孢曲松或多西环素。糖皮质激素和血浆置换术等辅助疗法已被用于一些重度黄疸型钩端螺旋体病病例；然而，支持使用这些疗法的高质量证据有限。大多数患者无需使用抗菌疗法即可康复。该患者到本院就诊时，钩端螺旋体病的可能性很高，因此我们在等待诊断检测结果的同时，启动了经验性多西环素治疗。
等待钩端螺旋体病检测结果的同时，继续使用多西环素治疗。血液培养48小时呈阴性后，停用万古霉素和头孢吡肟经验性治疗。患者住院第5天，白细胞计数达到峰值54,950/μL，直接胆红素水平达到峰值39.0 mg/dL；肌酐水平有所改善，数值为1.59 mg/dL。可能与肺出血相关的缺氧症状已缓解；由急性肾小管坏死引起的急性肾衰竭也已减轻。住院第8天，白细胞计数降至18,870/ μL，直接胆红素水平降至26.1 mg/dL，肌酐水平降至1.4 mg/dL。患者出院回家。
在家中，患者完成了14天多西环素疗程。皮肤、尿液和粪便颜色逐渐恢复正常，乏力和疲劳的缓解速度较慢。出院一个月后，急性肾衰竭症缓解；出院两个月后，高胆红素血症缓解。如今，在出院11个月后，患者仍在努力应对与危重症和住院相关的医疗创伤对心理健康造成的影响。
黄疸型钩端螺旋体病。
参考文献
版权信息
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