通过生活方式干预可帮助糖尿病前期的超重或肥胖症患者减轻体重，从而降低2型糖尿病的发生风险。此外，通过药物调节宏量营养素吸收（如阿卡波糖、奥利司他）、增强胰岛素敏感性（二甲双胍、噻唑烷二酮类）或促进胰岛素分泌（GLP-1受体激动剂）也可预防新发2型糖尿病，风险降低约60%~70%。随着双重受体激动剂（GIP/GLP-1）替尔泊肽在减重领域的成功，其能否进一步提高2型糖尿病预防效果成为学界关注的焦点。
北京时间2024年11月14日凌晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表SURMOUNT-1试验的次要终点分析结果，显示对于肥胖且合并糖尿病前期的参与者，替尔泊肽治疗176周，体重最高可减轻约20%，而且进展至2型糖尿病的风险显著降低93%，这一数据远超此前的2型糖尿病预防试验的结果。
治疗肥胖症的首要目标是改善健康状况。目前，全球约有10亿人患有肥胖症，其中约三分之二处于糖尿病前期状态。糖尿病前期的特征是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，导致其终生患2型糖尿病的风险高达70%。
作为一种慢性神经内分泌疾病，肥胖症是糖尿病前期和2型糖尿病的主要危险因素。最早的相关研究主要探索生活方式干预、药物治疗或减重手术能否预防或延缓2型糖尿病的发生。后续研究则重点放在恢复正常血糖水平上，因为糖尿病前期本身即会导致多种健康风险，包括微血管和大血管并发症。直接针对肥胖症和血糖异常的药物治疗可能具有独特的优势。有临床意义的持续减重可改善胰岛素敏感性，而药物对胰岛的直接作用能够增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌；两者协同作用，有助于恢复代谢平衡。这类药物干预不仅可用于治疗肥胖症，还可防止糖尿病前期进展为2型糖尿病，同时提供恢复正常血糖的机会，最大化健康收益。
替尔泊肽是一种独特的双重受体激动剂，能够同时激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体，已获得美国食品药品管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）以及我国药监局批准用于治疗肥胖症和2型糖尿病。替尔泊肽疗法可显著减轻体重，控制血糖，并改善其他代谢指标，无论患者是否患有2型糖尿病。
在SURMOUNT-1试验的前72周内，接受15 mg替尔泊肽治疗的肥胖症患者的体重平均降低超过20%，且糖化血红蛋白水平降低了0.51%。该项研究的次要终点是使用替尔泊肽176周治疗糖尿病前期患者的有效性和安全性数据，包括其在长期体重管理以及预防糖尿病前期进展为2型糖尿病方面的效果。
这项替尔泊肽治疗肥胖症患者的国际性、双盲、随机、安慰剂对照3期试验纳入肥胖且无糖尿病前期的参与者接受72周的治疗，而基线时为肥胖并患有糖尿病前期的参与者接受176周的治疗。基线时无糖尿病前期参与者的数据已经报告，此次报告了基线有糖尿病前期的患者数据。。
参与者按1:1:1:1比例随机分配接受5 mg（247人）、10 mg（262人）或15 mg（253人）的替尔泊肽或安慰剂（270人），每周皮下注射一次，治疗期为176周，之后为17周的非治疗期（药物安全性随访），总试验持续时间为193周。所有组别均接受生活方式干预，包括由营养师或医护人员定期提供的生活方式指导，强调健康且均衡的饮食，每天少摄入500千卡热量，并每周进行至少150分钟的体育锻炼。
参与者基线的平均HbA1c为5.8%，体重约为236磅，平均体质指数（BMI）为38.8，腰围为116.5 cm；其中35.8%的参与者患有血脂异常，41.2%患有高血压。
在176周内，几乎所有接受替尔泊肽治疗的参与者（91%~95%）的体重至少减轻了5%，而安慰剂组仅有25%的参与者减轻了体重。15 mg替尔泊肽组的参与者平均减重19.7%，而10 mg组体重减轻18.7%，5 mg组为12.3%，安慰剂组体重减轻1.3%（P<0.001）。
图1. 每周一次替尔泊肽治疗对体重和2型糖尿病进展的影响。
与安慰剂组相比，替尔泊肽组的参与者在3年内发展为糖尿病的风险降低了93%（HR，0.07；P<0.001）。在替尔泊肽组中，仅1.3%的参与者发展为糖尿病，而安慰剂组为13.3%。体重减轻对降低糖尿病风险的贡献超过一半（55.2%）。
在接受任何剂量替尔泊肽治疗的患者中，94.5%的人从糖尿病前期转为正常血糖，而安慰剂组只有60.4%的人转为正常血糖。15 mg剂量组的参与者中没有人发展成糖尿病，只有2.8% 的人仍然患有糖尿病前期。替尔泊肽参与者的HbA1c绝对值平均下降了0.5%~0.65%。
与安慰剂组的参与者相比，替尔泊肽组的参与者在与健康相关生活质量的所有方面均有更大程度的改善：包括身体机能、身体疼痛、一般健康感知、活力、社会功能、情感角色功能和心理健康。
替尔泊肽组腰围的平均减幅是安慰剂组的8倍。安慰剂组患者的平均腰围减少了1英寸，而15 mg替尔泊肽组参与者的平均腰围减少了7.9英寸，10 mg组平均腰围减少7.2 英寸，5 mg组平均腰围减少了5.1 英寸。
在替尔泊肽剂量增加期间即可观察到收缩压改善，并在整个治疗期间保持不变，而且似乎与剂量无关。安慰剂组的收缩压下降了0.2 mm Hg，而替尔泊肽组则下降了5.9~8.5 mm Hg。安慰剂组参与者的舒张压下降1.9 mm Hg，而替尔泊肽组的舒张压下降了4.2~5.9 mmHg。此外，所有参与者的血脂水平都出现了一致的改善，替尔泊肽组的汇总数据显示，高密度脂蛋白平均提高14%，甘油三酯平均下降32.4%，而安慰剂组分别为2.5%和4.2%。
但在停止替尔泊肽治疗17 周后，在第193 周随访时发现，参与者的体重平均恢复了7%，替尔泊肽组中又有8名参与者患上了2 型糖尿病。不再接受替尔泊肽治疗参与者的平均HbA1c水平以及收缩压和舒张压开始向基线回升。
安全性方面，各治疗组之间没有出现死亡人数不平衡的情况，各组的治疗相关不良事件和严重不良事件发生率相似。替尔泊肽15 mg组、10 mg组、5 mg组以及安慰剂组中分别有13.4%、14.5%、12.6%以及11.9%的参与者出现了严重不良事件。替尔泊肽组中因不良事件（主要是胃肠道副作用）而停药的患者（7.3%~12.3%）多于安慰剂组的参与者（5.9%）。
除了Covid-19 之外，替尔泊肽组最常见的不良事件是恶心，15 mg中有31.6%，10 mg组为32.8%、5 mg组为24.3%、安慰剂组为11.9%。替尔泊肽组重腹泻（19.8%~28.6%）、便秘（15.8%~21.8%）和消化不良（7.7%~14.2%）的发生率也同样高于安慰剂组（分别为10%、8.1%和5.6%）。大多数恶心、呕吐和腹泻等不良事件主要发生在剂量递增期，严重程度大多为轻度至中度。5 mg组出现了3例急性胰腺炎，导致停药，安慰剂组出现了两例肺栓塞，导致停药。
数十年来，学界已知生活方式干预可帮助糖尿病前期的超重或肥胖症患者减轻体重，从而降低2型糖尿病的发生风险。此外，通过药物调节宏量营养素吸收（如阿卡波糖、奥利司他）、增强胰岛素敏感性（二甲双胍、噻唑烷二酮类）或促进胰岛素分泌（GLP-1受体激动剂）也能有效预防新发2型糖尿病。
SURMOUNT-1试验的创新之处在于，这是GIP/GLP-1双重激动剂首次用于减重和预防糖尿病的3期试验，而且随访结果较长。结果显示平均体重减轻20.9%，比以往的2型糖尿病预防试验高出2~5倍。其次，新发2型糖尿病的发病率显著降低93%，下降幅度远超先前的试验成果。第三，体重减轻幅度似乎是预测2型糖尿病发生率降低的最佳指标。然而，这是否完全归因于体重减轻所带来的胰岛素敏感性提升和/或葡萄糖依赖性胰岛素分泌的增加，仍需进一步研究。
还需要指出的是，SURMOUNT-1试验结果显示，替尔泊肽能够改善肥胖症的代谢和功能性并发症，但无法治愈。毕竟，在停用替尔泊肽后，参与者的各项参数均开始向基线回归，而且新发2型糖尿病患者。
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