一名47岁男性因突发意识错乱和急性少尿性肾衰竭入院。入院检查后发现横纹肌溶解、肺实变伴全身性炎症、脑病和肝损伤。他还有杆状体肌病的家族史。其家族史能否解释横纹肌溶解以及由此引发的急性肾衰竭？
在鉴别诊断时，医生尝试将该病例的一系列症状分为“主要致病因素”和主要因素造成的结果，即将横纹肌溶解和肺实变伴全身性炎症作为主要致病因素，而其他症状（少尿性肾衰竭、代谢性酸中毒、肝损伤和脑病）等合理地归类为主要致病因素导致的终末器官损伤。最终，医生从其居住环境发现了诊断线索。
一名47岁男性因意识错乱和急性肾衰竭被收入麻省总医院（MGH）。
胸片显示右肺下叶有阴影（图1A）。颅脑计算机断层扫描（CT）结果正常。
图1. 胸部影像学检查
患者接受静脉注射葡萄糖、胰岛素、葡萄糖酸钙和补液，并开始静脉注射头孢曲松和阿奇霉素。医生给患者放置Foley导尿管，并发现其有少尿症状。
患者到达医院后3小时，前额体温升至38.2°C。呼吸频率增加至45次/分钟，呼吸环境空气时的血氧饱和度下降至89%。以每分钟6升的速度通过鼻导管给患者吸氧，其血氧饱和度上升至98%。
未静脉注射造影剂的情况下，胸部、腹部和盆腔CT检查显示，右肺下叶实变，邻近有轻微磨玻璃影（图1B）。没有淋巴结肿大迹象。
这名47岁男性突发急性疾病，表现为非创伤非劳累性横纹肌溶解、少尿性肾衰竭、肺实变伴全身性炎症、脑病和肝损伤。值得注意的是，他有杆状体肌病的家族史，其暴露情况包括服用膳食补充剂、住在工厂改建的公寓里以及吸食大麻。
为了建立鉴别诊断，医生将尝试区分该病例的“主要因素”（prime movers，表明患者发病机制的检查结果）和主要因素造成的结果。患者的表现提示了两个可能的主要因素：非创伤非劳累性横纹肌溶解和肺实变伴全身性炎症。患者就诊时的其他症状（少尿性肾衰竭、阴离子间隙和非阴离子间隙代谢性酸中毒、肝损伤和脑病）都可以合理地归类为主要病程导致的终末器官损伤。
在这两个可能的主要因素中，非创伤非劳累性横纹肌溶解将是鉴别诊断重点。对于第二个可能的主要因素，因为该病例的表现与肺炎理论上的表现不符，所以肺实变伴全身性炎症更合适。在典型的社区获得性肺炎病例中，患者通常会是有合并症的老年人，并且表现为发热、呼吸困难、咳嗽和胸痛等症状。在该病例中，患者比较年轻，并且主要症状是乏力、肌痛和意识错乱。因此，医生将围绕非创伤非劳累性横纹肌溶解建立鉴别诊断，同时谨记最终诊断必须将这两个主要因素和继发症状联系起来。
该患者的病史不支持将创伤或劳累定为横纹肌溶解的病因，因此缩小了鉴别诊断的范围。导致非创伤非劳累性横纹肌溶解的原因有多种。病史和实验室检查结果均不支持酒精或药物（如他汀类药物或兴奋剂）、电解质异常或内分泌病是该患者的病因。因此，非创伤非劳累性横纹肌溶解的可能病因主要为毒素暴露、炎症性肌病和感染性病因，其中任何一种病因都可能与该患者的表现相符。通常认为先天性肌病不会导致成人横纹肌溶解；但是，杆状体肌病家族史需要仔细分析。
杆状体肌病是一种罕见遗传病，由影响骨骼肌肌节细丝蛋白质的基因变异引起。大多数患者患先天性疾病，出生时表现为肌酸激酶水平正常或轻度升高，全身对称性肌无力，且延髓肌和中轴肌尤为严重。成人期发病是有可能的，通常表现为亚急性、缓慢发展的萎缩和无力，大多数病例的肌酸激酶水平正常。在一项纳入76例晚期杆状体肌病患者的病例系列研究中，半数患者患意义未明的单克隆丙种球蛋白病。由于病例特征和病程不匹配，因此该病例不太可能患杆状体肌病。
接触毒素和毒物有可能导致横纹肌溶解。据报道，重金属和毒液可导致横纹肌溶解，与食用鱼类相关的哈夫病也可导致横纹肌溶解。有关于横纹肌溶解病例服用肌酸、麻黄和咖啡因等补充剂的报道，这一信息对于该病例有意义。对于服用这些补充剂的横纹肌溶解患者，通常还需要考虑其他因素，如劳累、高温或服用处方药。该患者自诉服用人参和牛蒡根补充剂，而这两种补品与横纹肌溶解并无关联。然而，由于监管力度有限，很多保健品的成分往往难以辨别。
许多处方药和娱乐性药物已被确认为横纹肌溶解的可能诱因。然而，在该病例中，患者否认服用处方药，而且由于缺乏相关病例，因此提示吸食大麻不会导致横纹肌溶解。
炎症性肌病
考虑到该患者有以泪腺和唾液腺炎症为特征的干燥综合征家族史，因此炎症性肌病值得考虑。肺部表现包括细支气管炎、囊性肺病和纤维化疾病；肺实变不是典型影像学表现。干燥综合征的肌肉表现非常罕见，且通常以亚急性病程的形式进展。
肌病更常见于其他风湿病，包括皮肌炎、抗合成酶综合征、多发性肌炎、免疫介导的坏死性肌病和包涵体肌炎。患者通常表现为亚急性、进行性肌无力。这些诊断通常有以下几方面支持：查体结果（如向阳性皮疹）、病史的相关阳性细节（如雷诺现象或炎症性关节炎）、肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平升高以及疾病特异性标志物。该患者接受了神经传导检查、肌电图检查和活组织检查，以明确诊断。皮肌炎、抗合成酶综合征和多发性肌炎可导致肺部表现，但影像学检查结果通常包括支气管扩张、磨玻璃影和呈网状。机化性肺炎是一种可能的诊断，该疾病可以解释患者胸部CT出现的肺实变。虽然不能完全排除炎症性肌病的可能性，但急性发病和病情（即急性肾衰竭）严重程度提示其他病因。
感染
多种病毒、真菌和细菌感染均可导致横纹肌溶解。横纹肌溶解和肺实变，再加上患者急性发病和病情严重程度，与流感相符。鉴于核酸扩增检测呈阴性，不太可能是流感；然而，当验前概率较高时，谨慎做法是考虑假阴性结果。在一些高发部位为下呼吸道的流感亚型中，曾观察到鼻咽NAAT呈假阴性。
在极少数病例中，急性或慢性1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染可导致横纹肌溶解。考虑到HIV感染的表现形式多变，以及未经治疗的HIV感染者可能并发肺炎，因此，该病例应考虑HIV感染。虽然急性发病与HIV感染不符，但患者仍应接受HIV检测。
曲霉菌感染可导致横纹肌溶解和肺部受累。这是一种不常见的感染，且很难诊断。典型症状和体征包括发热、胸痛、呼吸困难、咳嗽和咯血。考虑曲霉菌感染时，必须考虑导致患者易受感染的宿主因素。高危人群包括患导致免疫力低下的疾病或接受导致免疫力低下的药物，或者患肺部结构性疾病的人。如果存在与感染相符的宿主因素，吸食大麻将是相关暴露。此外，该患者的病程比曲霉菌感染的预期病程更快，CT结果也没有提示血管侵袭性曲霉菌病患者典型的“晕轮征”。
尽管多种细菌感染均可导致横纹肌溶解，但有两种病原体值得特别考虑：链球菌和军团菌。感染其中任何一种细菌均可导致横纹肌溶解和肺实变，且严重程度和急性发病与该患者的情况类似。有必要重新评估该患者的症状，以确定是否与肺炎相符。关于军团菌肺炎和链球菌肺炎的病例系列表明，有些患者发病时没有咳嗽、呼吸困难和胸痛。肌痛、意识错乱和非局部神经系统症状（即该病例的症状）是军团菌感染（又称军团菌病）患者的常见症状，而在链球菌感染患者中较少出现。综合考虑，这些特征提示，可以将之前提出的两个主要因素（肺实变和横纹肌溶解）与细菌感染建立关联。
鉴别军团菌感染和链球菌感染
该患者的病因可能是军团菌感染或链球菌感染。仅凭临床表现和实验室检查结果并不能可靠地鉴别两种细菌感染。有一半以上的肺炎病例未能查出致病病原体。对于该病例，谨慎做法是对两种病因都进行经验性治疗。在尝试鉴别两种病因过程中，医生将回顾病例细节，从而指导最终诊断。
该患者的某些表现倾向于军团菌感染的诊断。他居住在工厂改建的公寓里。尽管现有数据还远未得出定论，但军团菌传播似乎与建筑环境因素（尤其是管道系统）相关，而且据报道，大型建筑中的军团菌比单户住宅中的军团菌更常见。此外，横纹肌溶解更常见于军团菌感染，而非链球菌感染。该患者的非特异性实验室检查结果也与军团菌感染相符。其中包括低钠血症、白细胞增多和淋巴细胞减少、红细胞沉降率超过90 mm/h、血液C反应蛋白水平超过180 mg/L、镜下血尿、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶水平升高、铁蛋白水平超过正常范围上限的两倍，以及乳酸脱氢酶水平升高。值得注意的是，患者没有消化道症状，而这种症状是军团菌感染的常见表现。
军团菌感染。
该病例的诊断检测是军团菌尿抗原检测，结果呈阳性，因此可确诊为军团菌感染。嗜肺军团菌是一种需氧、苛养革兰氏阴性杆菌，在环境中普遍存在，且温暖的淡水中更加多见。这种微生物在20°C~42°C的温度范围内生长，在受污染的水塔和温暖的管道中浓度很高，通常形成复杂的微生物群落，嵌入生物膜中。人类患病通常发生在生物膜受到破坏、随后形成气溶胶，并被易感宿主吸入大量微生物之后。考虑到其就诊时的症状严重程度，推测他吸入了大量微生物，尽管他几乎没有出现不良结局的危险因素（如年龄较大、男性、大量吸烟、合并慢性心血管疾病、终末期肾病以及与糖皮质激素或实体器官移植相关的免疫力低下）。
将军团菌确定为病原体可能具有挑战性（图2）。这种微生物很难通过革兰氏染色法观察到，因为其脂多糖成分的独特，不能与用于鉴别革兰氏阴性微生物的番红复染剂结合。军团菌在痰液和组织中呈球杆菌状，与培养时形成的细长杆状不同。形状变化可能反映出微生物在自然栖息地时，具备在复制状态（存在于宿主细胞内）和传播状态（体积缩小并运动，以寻找新宿主细胞）之间切换的能力。培养的灵敏度与感染严重程度直接相关，而感染严重程度则与采样时宿主体内的微生物负担相关。
图2. 军团菌肺炎的环境感染源、临床表现、实验室检查结果和影像学检查结果
军团菌通常通过环境感染源的气溶胶传播。吸入和接种会导致前驱症状，包括发热、全身乏力和头痛。几天后，患者会出现咳嗽，可能咳脓痰，也可能不咳脓痰。重度病例常有精神状态改变。非肺部症状，如头痛和消化道症状，可能很严重，导致误诊。实验室检查结果与重症社区获得性肺炎一致，患者可能出现白细胞增多或白细胞减少，肝酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶水平升高，以及低钠血症；但这些结果缺乏特异性。影像学检查在患者就诊时几乎都显示肺炎合并肺实变。肺外感染罕见，几乎只发生于免疫力低下患者。
该患者尽管出现明显的肺叶实变，但对入院48小时后采集的痰样本所做的培养并未分离出军团菌。这可能是由于患者精神状态改变导致样本质量差、之前曾接受抗生素治疗以及在体外培养军团菌有难度等综合原因造成。培养这一微生物需要使用添加铁、半胱氨酸和α-酮戊二酸的琼脂，严格控制pH值，并且使用咳去除有毒氧自由基的活性炭。此外，由于典型呼吸道菌群可能过度生长，因此培养基通常会添加抗生素。对于该病例，痰样本的革兰氏染色显示罕见的多形核细胞，但没有微生物。这种是军团菌肺炎的典型状况，其特征通常是痰样本中无中性粒细胞。这一因素可能导致将中性粒细胞计数作为痰样本质量评分标准的微生物学实验室无意中拒绝有效样本。在将军团菌肺炎列入鉴别诊断的病例中，应通知试验室，不论采用哪种评分标准，都应对痰样本进行培养。
尿抗原检测已成为诊断嗜肺军团菌血清群1感染的标准方法。目前有几种经美国食品药品管理局批准的市售检测法，其中最常用的是侧流检测法。这些检测方法都是为了检测嗜肺军团菌血清群1的Pontiac克隆亚群的脂多糖而设计的，对于该亚群重度感染的临床灵敏度估计为90%。然而，在无需住院的轻症病例中，灵敏度降至50%，在感染其他血清群或种类的患者中，灵敏度为5%~40%。抗原尿在感染后数周至数月内有可能检出，但这并不意味着持续感染。与培养和尿抗原检测相比，NAAT的灵敏度更高，可检测出所有嗜肺军团菌菌株以及其他军团菌种类。但是，NAAT只能在参考实验室进行，而且与所有分子检测法一样，无法区分存活和非存活的微生物。表2列出了军团菌感染的不同诊断检测法及其特征。
表2. 军团菌肺炎常用诊断检测法的特征
嗜肺军团菌血清群1感染。
根据美国胸科学会发布的需要住院的社区获得性重症肺炎治疗指南，患者最初接受了头孢曲松和阿奇霉素治疗。确诊为军团菌感染后，抗菌治疗范围缩小到阿奇霉素，患者的发热、精神状态和补充供氧需求在接下来4天内逐渐好转。住院第5天，由于担心QT间期延长，曾短暂改用多西环素治疗；然而，在低氧血症明显恶化和发热复发后，决定停用多西环素，重新开始使用大环内酯类药物治疗。胸部影像学复查显示磨玻璃影恶化，但痰培养结果仍为阴性。住院第9天，患者治疗方案改成左氧氟沙星单药治疗。其补充供氧需求和发热症状迅速改善，精神状态也恢复基线水平。他共完成了10天针对病原体的治疗。
针对军团菌肺炎的治疗决策是根据回顾性研究制定。这一微生物在肺泡巨噬细胞内复制；因此，可使用的抗生素类别包括四环素类、大环内酯类和氟喹诺酮类，因为它们可穿透人体细胞膜并保持生物活性。在这种情况下，β-内酰胺类和氨基糖苷类药物无效。有几项荟萃分析表明，氟喹诺酮类药物与大环内酯类药物的效果相当或更优；结果因比较对象是对军团菌活性最高的阿奇霉素，还是克拉霉素或红霉素而异。虽然数据有限，但一般避免使用四环素类药物，除非患者对大环内酯类或氟喹诺酮类药物产生不可接受的副作用。军团菌病预防措施通常包括发现和清楚环境感染源。对于该病例，感染源可能是患者所居住的工厂改建公寓的通风系统。
考虑到患者的代谢失调和少尿性肾衰竭，医生请了肾内科会诊，并在患者入院后立即为其植入紧急血液透析导管。住院第2天进行的经胸超声心动图（TTE）检查显示，左心室弥漫性低动力，无区域室壁运动异常，射血分数为37%。开始给患者使用硝酸异山梨酯、肼屈嗪和美托洛尔治疗心力衰竭。接下来两周，患者肾功能恢复，并在住院第10天拔除临时透析导管。未对患者进行肾活检，急性肾损伤的原因是横纹肌溶解和重度感染。第一次TTE检查后9天进行TTE复查，结果显示左心室射血分数完全恢复；因此，之前的心肌病被确定为与应激相关。
患者在第16天出院，此时只有行走时需要氧气支持。3周后，患者前往家庭医师的诊所复诊，其血液电解质、尿素氮和肌酐水平已恢复到基线水平，而且不再有劳累性呼吸困难或端坐呼吸。出院两个月后，患者逐渐停用心血管病治疗药物。出院五个月后，患者自诉唯一症状是脑子里有“一团雾”。
军团菌感染并发横纹肌溶解。
参考文献
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