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原发性骨髓纤维化（PMF）属于BCR/ABL1阴性经典型骨髓增殖性肿瘤（MPN）中的一种，与真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）后骨髓纤维化（post-PV/ET MF）一样，均以骨髓纤维化、血细胞异常和脾脏进行性增大为常见临床表现，统称为骨髓增殖性肿瘤相关骨髓纤维化（MPN-MF）。JAK2 V617F、CALR和MPL等突变引起的JAK-STAT通路过度活化是这类疾病共同的发病机制，以芦可替尼为代表的针对该通路的靶向药物显示了突破性疗效，在领域发展中具有里程碑式的重要意义。
第11期“骨髓纤维化病例专栏”带来浙江大学医学院附属第四医院血液内科分享的1例原发性骨髓纤维化-纤维化前/早期（pre-PMF）中年患者诊治经过，供广大读者临床工作参考。
本专栏由《NEJM医学前沿》邀请国内血液学专家撰写，旨在帮助广大医务工作者了解骨髓纤维化这一相对少见且诊治有一定困难的疾病。本专栏得到诺华公司支持，谨致谢意。患者女性，54岁，因“体检发现血小板计数升高2年余”于2022年4月在浙江大学医学院附属第四医院血液内科就诊。
患者2余年前体检发现血小板（PLT）计数升高（具体不详），无明显不适，未就医诊治。2022年4月29日，患者至当地医院体检，发现多项指标异常：白细胞（WBC）计数22.03×109/L，中性粒细胞计数19.23×109/L，血红蛋白（Hb）75 g/L，小细胞低色素，PLT计数1049×109/L。患者自诉洗澡后有皮肤瘙痒，无明显发热乏力、无皮肤出血点、无腹痛腹胀、无头晕头痛、无咳嗽胸闷等不适。为进一步诊治，到浙江大学医学院附属第四医院血液内科就诊。
患者血压升高4天，否认血栓栓塞、糖尿病等病史，家族史无特殊。
体格检查：肝脏肋下未及，脾脏肿大。
血常规：WBC计数22.03×109/L，中性粒细胞计数19.23×109/L，嗜碱性粒细胞计数0.22×109/L，Hb 75 g/L，小细胞低色素，PLT计数1049×109/L，红细胞比容（HCT）28.8%。
生化：促红细胞生成素（EPO）4.3 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）266 U/L，尿酸285 μmol/L，肝功能及凝血功能未见异常。
铁代谢：铁4.8 μmol/L，铁蛋白4.3 μg/L，不饱和铁结合力56.1 μmol/L，总铁结合力60.9 μmol/L，转铁蛋白饱和度 0.25。
腹部超声：脾肿大，厚约4.47 cm，长径约11.92 cm。
外周血涂片：粒细胞比例正常，红细胞中央淡染区扩大，血小板散在和簇状分布，片尾成簇成对血小板易见。
骨髓涂片：骨髓象原始细胞比例稍增高伴成簇成堆血小板易见，首先考虑MPN；红系增生活跃，伴内外铁减少，提示缺铁。
骨髓穿刺活检：骨髓造血组织增生十分活跃，以巨核细胞增生为主，细胞具有不典型性，簇状增生，部分区域致密簇状及小片状分布；粒红比例正常，红系略减少，各期细胞均可见。特染示网状纤维轻度增生（MF-1）（图1）。建议结合临床及基因分子学等其他检查除外MPN（pre-PMF）可能。
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图1. 芦可替尼治疗前骨髓活检显示MF-1
基因检测：JAK2 V617F突变（100%），BCR/ABL（-），未见其他基因突变。
患者本次就诊时主要的临床及病理异常包括：WBC计数（22.03×109/L）、中性粒细胞计数（19.23×109/L）、PLT计数（1049×109/L）大幅升高，Hb降低（75 g/L），小细胞低色素，LDH升高（266 U/L），铁代谢提示缺铁性贫血，巨核细胞明显增生伴MF-1，JAK2 V617F突变（100%），BCR/ABL（-），且存在明显的MF相关体质性症状（皮肤瘙痒）及脾肿大。综合上述特征，可初步诊断为MPN-MF。根据世界卫生组织（WHO）分类，经典的BCR/ABL1阴性MPN包括PV、ET和PMF。基于本病例临床和病理特点，其鉴别诊断也主要考虑这三类疾病。PV诊断标准[1]中，患者除了具备JAK2 V617F突变这一主要标准以外，其余两条主要标准及次要标准均不符合：Hb是降低的、HCT亦不高，骨髓造血组织并非三系增生、而是以巨核细胞增生为主，EPO不低。因此，可排除PV这一诊断。同时，患者MF仅为轻度（MF-1），故不考虑post-PV MF这一继发性骨髓纤维化诊断[2]。
2. 原发性骨髓纤维化
患者符合pre-PMF的所有主要诊断标准和多条次要诊断标准[3]。主要标准包括：（1）有巨核细胞增生和异形巨核细胞，无明显网状纤维增多（≤MF-1），骨髓增生程度年龄调整后呈增高，粒系细胞增殖而红系细胞减少；（2）不能满足PV、慢性髓性白血病（BCR/ABL融合基因阴性）、骨髓增生异常综合征（无粒系和红系病态造血）或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；（3）有JAK2基因突变。次要标准包括：WBC计数≥11×109/L；可触及的脾脏肿大；血清LDH水平升高。因此pre-PMF诊断成立，这与骨髓活检观察结果的诊断倾向（pre-PMF）也是一致的。
3. 原发性血小板增多症
尽管患者PLT计数≥450×109/L、巨核细胞明显增生、有JAK2基因突变，看似符合ET的多项主要诊断标准[4]，但其骨髓活检病理表现实则与ET存在明显差异——这也是pre-PMF与ET的鉴别诊断重点。就骨髓增生程度而言，ET患者年龄调整后的骨髓增生程度无或轻微增高，髓系和红系造血无显著增生；而pre-PMF患者年龄调整后的骨髓增生程度显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，此例患者亦是如此。就骨髓纤维化程度而言，ET患者嗜银染色纤维化分级常为MF-0，而pre-PMF患者常为MF-0或MF-1，此例患者为MF-1。此外，本例患者还存在缺铁性贫血这一反应性血小板增多的证据、不满足ET的次要诊断标准。因此，ET及post-ET MF [2]这一继发性骨髓纤维化诊断均可排除。
原发性骨髓纤维化-纤维化前/早期（pre-PMF）（IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus中危-2，MIPSS-70中危）；缺铁性贫血。
PMF的治疗策略主要依据患者的预后分组和临床症状决定，因此，预后分层和症状负荷评估是制定治疗方案前两个不可或缺的重要环节。根据骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-SAF-TSS，简称MPN-10），本例患者治疗前评分为10分（皮肤瘙痒7分、疲乏3分）。
预后分层方面，对于初诊患者，国际预后积分系统（IPSS）、动态国际预后积分系统（DIPSS）和DIPSS-Plus预后积分系统都是可用的工具。根据相应评分原则，此例患者积分分别为IPSS评分2分/DIPSS评分3分/DIPSS-Plus评分2分，积分项包括有体质性症状、Hb＜100 g/L，分组均为中危-2。
值得注意的是，相较于《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南（2019年版）》[5]，最新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2024》[6]中，“原发性骨髓纤维化”章节“危险分层”部分已将突变强化国际预后评分系统（MIPSS70）正式列为分层工具（表1），并新增了MIPSS70+v.2（表2），且在注释中强调“随着研究的深入，近年越来越强调基因和染色体等遗传学预测指标的重要性，因此，基于遗传学MIPSS70+v.2等的预后评价体系成为指导分层治疗的重要依据。”按照MIPSS70和MIPSS70+v.2的评分标准，此例患者分别为3分和6分，危险度分层分别为中危和高危。可以看到，与MIPSS70相比，MIPSS70+v.2去掉了“WBC计数＞25×109/L、PLT计数＜100×109/L和MF≥2级”，增加了“染色体核型不良预后/非常高危”且权重最大（3/4分），高危基因（HMR）突变中增加了“U2AF1Q157”，同时将贫血根据严重程度细分了评分，并提高了体质性症状（2分）、重度贫血（2分）、CALR非1型突变（2分）、HMR突变（2分）及≥2个HMR突变（3分）的权重，总的来说尤为凸显遗传学危险因素以及体质性症状、重度贫血对于预后的影响。不容乐观的是，如果这例患者采用MIPSS70+v.2评估，则被归为高危组，预测中位总生存期（OS）仅为4.1年。
表1. MIPSS70评分项![]()
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表2. MIPSS70+v.2评分项
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治疗方案选择上，此例患者当时的主要临床问题是贫血、脾肿大和体质性症状。指南[5]指出，“Hb水平低于100 g/L时应开始贫血治疗。”在芦可替尼治疗4个月后，Hb从75 g/L升至102 g/L，约在治疗1年后升至116 g/L，接近恢复正常。
对于存在脾肿大的IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus中危-2和高危患者，指南[5]明确推荐将芦可替尼作为一线治疗；此外，对那些有严重症状性脾肿大（如左上腹疼或由于早饱而影响进食量）的中危-1患者，芦可替尼亦可以作为一线治疗。此例患者为IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus中危-2，且合并脾肿大，芦可替尼显然是其一线治疗首选。
同时，对于体质性症状，指南[5]指出，“PMF患者的体质性症状可很严重，须视为一个重要的治疗指征。芦可替尼可显著改善PMF的体质性症状，那些MPN-10总积分>44分或难治且严重（单项评分>6分）的皮肤瘙痒或不是由其他原因导致的超预期的体重下降（过去6个月下降>10%）或不能解释的发热的患者，芦可替尼可以作为一线治疗。”此例患者皮肤瘙痒评分＞6分，已经严重影响生活质量，芦可替尼同样是其一线治疗首选。因此，无论是针对脾肿大还是体质性症状，此例患者都具备芦可替尼一线治疗的确切指征。
在最新版的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[6]中，PMF的一线分层治疗已是基于MIPSS70+v.2危险度分组进行推荐。对于有明显症状或显著脾肿大的低危/中危患者以及暂不考虑异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的高危/极高危患者，芦可替尼均被作为Ⅰ级推荐的治疗方案（表3）。因此，无论当时还是现在，芦可替尼都是这例患者的一线治疗首选。
表3. 《CSCO恶性血液病诊疗指南2024》PMF一线分层治疗推荐![]()
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完善用药前评估后，患者于2022年5月启动了芦可替尼治疗，耐受性和安全性良好，未出现明显不良反应，根据剂量调整原则，无需调整剂量，后续一直以20 mg每日2次剂量治疗。芦可替尼治疗1个月时，患者皮肤瘙痒已明显改善；治疗6个月时，疲乏症状完全消失，皮肤瘙痒MPN-10评分由治疗前的7分降至3分、治疗1年时完全消失且未再出现。治疗2个月时，脾脏厚度已由治疗前的4.47 cm退缩至4.14 cm，治疗27个月时进一步退缩至3.12 cm。治疗期间，WBC和PLT计数逐渐降低、Hb稳步升高，直至稳定在正常范围。此外，芦可替尼治疗10个月时，患者JAK2 V617F突变比例已由治疗前的100%降低为54.9%，治疗2年4个月时，进一步降至39%，疗效评价达到分子生物学部分缓解（PR）。COMFORT系列研究[7-8]中，芦可替尼治疗骨髓纤维化患者也显示了显著降低JAK2 V617F等位基因负荷的突出价值，且COMFORT-Ⅰ研究长期随访数据[9]提示，疾病早期启动芦可替尼治疗的患者潜在获益更多，JAK2 V617F等位基因负荷降低幅度更大，强调了及早干预的重要性。正如本例患者，在pre-PMF阶段即启动芦可替尼治疗，取得了如此深度的分子生物学缓解。如果再次采用MIPSS70+v.2进行预后分层，患者体质性症状已消失、贫血已纠正，危险度分组已由治疗前的高危（6分）降为低危（2分），对应的预测中位OS由4.1年提升为16.4年，长生存可期。从脾肿大显著退缩、生活质量恢复正常到分子学深度缓解，再到远期长生存，此例患者从芦可替尼治疗中收获了全方位获益。
此例中年女性患者于2022年4月因“体检发现血小板计数升高2年余” ，来院进一步诊治。完善专科检查，提示WBC、中性粒细胞、PLT计数大幅升高，缺铁性贫血，巨核细胞明显增生伴MF-1，JAK2 V617F突变（100%），BCR/ABL（-），且存在严重的皮肤瘙痒及脾肿大，综合诊断为原发性骨髓纤维化-纤维化前/早期（pre-PMF）（IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus中危-2，MIPSS-70中危），缺铁性贫血。2022年5月起始芦可替尼治疗，皮肤瘙痒及疲乏症状快速明显缓解直至完全消失，血象逐渐恢复至正常范围，脾脏厚度由治疗前的4.47 cm退缩至3.12 cm，JAK2 V617F突变比例由治疗前的100%降为39%、达分子生物学部分缓解（PR），MIPSS70+v.2由治疗前的高危降为低危，预测预后大幅提升，生活质量恢复正常，非常有望长生存获益、进入慢病化管理。
参考文献
1. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J 2018;8:15.
2. Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia 2008;22:437-38.
3. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoidtumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia 2022;36:1703-19.
4. Vannucchi AM, Barbui T, Cervantes F, et al. Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015;26Suppl 5:v85-99.
5. 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南（2019年版）. 中华血液学杂志 2019;40:1-7
6. 中国临床肿瘤学会.CSCO恶性血液病诊疗指南2024.
7. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J，et al. Efficacy, safety and survival with ruxolitinib in patients with myelofibrosis: results of a median 2-year follow-up of COMFORT-I. Haematologica 2013;98:1865-71.
8. Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA，et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and -II pooled analyses. J Hematol Oncol 2017;10:156.
9. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol 2017;10:55.
作者介绍![]()
朱晓琼，浙江大学医学院附属第四医院血液内科主治医师。兼任浙江省中西医结合学会血液病专业委员会青年委员，浙江省医师协会血液科医师分会罕见病学组成员，浙江省医师协会血液科医师分会ITP学组成员。![]()
陈丹，浙江大学医学院附属第四医院血液内科副主任，副主任医师。兼任中华中医药学会血液病分会青年委员，浙江省中西医结合学会血液病分会委员，浙江省医师协会中西医结合分会委员，中国民族医药学会血液病分会理事，浙江省医学会血液病分会青年委员，浙江省中医药学会血液病分会青年委员，浙江省医师协会血液病分会再障学组秘书兼组员，浙江省医师协会血液病分会罕见病学组组员。
审批码JAK0034858-80047，有效期为2024-11-29至2025-11-29，资料过期，视同作废。
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