北京时间今晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表由南方医科大学南方医院侯金林教授领衔的2期随机试验Piranga研究，评估小干扰RNA（siRNA）分子xalnesiran联合或不联合免疫调节剂治疗慢性乙型肝炎效果。xalnesiran是靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组保守区并可静默多个HBV转录本的siRNA。159名接受核苷或核苷酸类似物（NA）治疗后达到病毒学抑制的慢性HBV感染患者被随机分成五组：100 mg xalnesiran（第1组）、200 mg xalnesiran（第2组）、200 mg xalnesiran联合150 mg ruzotolimod（一种在研的TLR7激动剂）（第3组）、200 mg xalnesiran联合180 μg聚乙二醇化干扰素α-2a（第4组）或者NA单药治疗（第5组），治疗48周。五组患者均每日口服NA。治疗结束后24周，五组的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）转阴率分别为7%、3%、12%、23%和0，表明xalnesiran联合免疫调节剂治疗显著提高HBV感染患者HBsAg转阴率。南方医科大学南方医院感染内科侯金林教授是本文第一和通讯作者，罗氏公司Katerina Glavini博士是本文共同通讯作者。其他共同作者包括复旦大学附属华山医院感染科张文宏教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科谢青教授、吉林大学第一医院肝胆胰内科华瑞教授、四川大学华西医院感染性疾病中心唐红教授。
《NEJM医学前沿》特邀深圳市第三人民医院感染与免疫科卢洪洲教授解读此项研究。![]()
卢洪洲
深圳市第三人民医院感染与免疫科；国家感染性疾病临床医学研究中心
2024年12月5日，侯金林教授和张文宏教授领衔的研究团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了Piranga（NCT04225715）的研究结果[1]。该研究是一项2期临床试验，评估了xalnesiran（旧称RG6346、DCR-HBVS或RO7445482，一款由罗氏与Dicerna Pharmaceuticals合作开发的靶向HBV基因组S区GalNAc修饰双链RNA的干扰疗法药物）联合与不联合免疫调节剂用于慢性HBV感染患者的安全性、耐受性和疗效。研究者期望该疗法能够获得比传统标准疗法更高的功能性治愈率。Piranga研究是一项多中心、随机、对照、适应性、开放标签平台试验，共纳入159名慢性HBV感染患者，这些患者均已接受核苷或核苷酸类似物（NA）治疗至少12个月，且已实现病毒学抑制。所有入组患者被随机分配到5个治疗组中的一个（如图1），包括第1组：xalnesiran 100mg+NA；第2组：xalnesiran 200mg+NA；第3组：xalnesiran 200mg与ruzotolimod+NA；第4组：xalnesiran 200mg与Peg-IFN-α（聚乙二醇化干扰素α-2a）+NA；或第5组：NA对照组。xalnesiran每4周皮下注射一次，共48周。ruzotolimod 150 mg隔天口服一次，2个周期各12周（第13~24周和第37~48周）。PegIFN-α 180 μg每周皮下注射一次，持续48周。在治疗后48周随访期间，所有治疗组的参与者都要继续每天口服NA，至少48周，直到达到NA停药标准为止。对停止NA治疗的患者进行严格监测，如果符合重新开始治疗标准，则重新开始NA治疗。本研究根据筛选时的HBsAg水平（<1000 vs. ≥1000 IU/mL）对参与者进行分层随机化，目的是每组至少招募12名HBsAg<1000IU/mL的参与者。研究的主要疗效终点是治疗结束后24周的乙肝表面抗原（HBsAg）阴转率（HBsAg<0.05 IU/ml）。次要终点包括治疗过程中HBsAg阴转（< 0.05 IU/mL）和血清学转换（HBsAg阴转和anti-HBsAb ≥ 10 IU/L）率。本研究还对达到NA停药标准的参与者比例和安全性进行了评估。![]()
图1. 研究设计
159名NA（恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺/富马酸替诺福韦）经治且实现病毒学抑制的慢HBV感染患者被随机分配到4个xalnesiran治疗组或NA对照组之一，接受48周治疗和48周随访。结果显示，与单独使用NA治疗相比，xalnesiran联合免疫调节剂治疗在HBsAg转阴方面取得了显著效果，尤其是在筛选时HBsAg水平低于1000 IU/ml的患者中。在所有分组中（表1），第3组（200mg xalnesiran联合ruzotolimod治疗组）的HBsAg阴转率为12%，第4组（200mg xalnesiran联合Peg-IFN-α治疗组）的HBsAg阴转率高达23%，相比之下，第1组（xalnesiran 100mg治疗组）为7%，第2组（xalnesiran 200mg治疗组）为3%，第5组（NA对照组）为0。在4个xalnesiran治疗组的124名患者中，有58人（47%）符合NA停药标准，其中40人（32%）停止了NA治疗。在这40例患者中，分别有19例（48%）、3例（8%）和16例（40%）出现病毒学复发（VR）、临床复发（CR）和重新开始NA治疗。 ![]()
在安全性方面，xalnesiran联合治疗的不良事件与单独使用这些药物的不良事件相似。第1~4组的不良事件发生率≥97%，第5组的发生率为77%，其中丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高是第1~4组最常见的不良事件。Piranga研究的结果为慢性HBV感染患者提供了新的治疗选择，尤其是对于已经通过NA治疗实现病毒学抑制的患者。xalnesiran联合免疫调节剂的治疗方案有望成为实现功能性治愈的新策略。然而，本研究结果也提示了在高HBsAg水平患者中实现功能性治愈的挑战，以及HBsAg转阴的持久性问题。未来的研究需要进一步探索如何提高治疗效果，并延长HBsAg转阴的持久性。这项研究不仅为慢性乙型肝炎的治疗提供了新的视角，也为全球范围内抗击HBV的努力贡献了重要的力量。我们期待这些研究成果能够尽快转化为临床实践，为患者带来更有效的治疗方案。xalnesiran联合或不联合免疫调节剂治疗慢性乙型肝炎
Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B
Hou J, Zhang W, Xie Q, et al., for the Piranga Study Group
N Engl J Med 2024;391:2098-2109
xalnesiran是一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组保守区并可静默多个HBV转录本的小干扰RNA分子。xalnesiran联合或不联合免疫调节剂可能对慢性HBV感染患者有效。
我们开展了一项2期、多中心、随机、对照、适应性、开放标签平台试验。该试验在接受核苷或核苷酸类似物（NA）治疗后达到病毒学抑制的慢性HBV感染者中评估了应用以下五种方案治疗48周：100 mg xalnesiran（第1组）、200 mg xalnesiran（第2组）、200 mg
xalnesiran联合150 mg
ruzotolimod（第3组）、200 mg xalnesiran联合180 μg聚乙二醇化干扰素α-2a（第4组）或NA单药治疗（第5组）。主要疗效终点是治疗结束后24周，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）转阴（HBsAg水平，<0.05 IU/mL）。本试验还评估了安全性。在159名参与者（第1~5组分别为30、30、34、30和35人）中，主要终点事件发生率分别为第1组7%（95%置信区间[CI]，1~22），第2组3%（95 CI，0~17），第3组12%（95 CI，3~28），第4组23%（95 CI，10~42），第5组无（95 CI，0~10）。治疗结束后24周，第1~5组的HBsAg血清学转换率分别为3%、0、3%、20%和0。HBsAg转阴（伴随或不伴随血清学转换）只发生于筛选时HBsAg水平<1000
IU/mL的参与者。第1~5组的3级或4级不良事件发生率分别为17%、10%、18%、50%和6%，其中最常见的事件是丙氨酸氨基转移酶水平升高。在接受NA治疗后达到病毒学抑制的慢性HBV感染者中，xalnesiran联合免疫调节剂治疗使相当一部分参与者在治疗结束后24周时HBsAg转阴。3级或4级不良事件并不少见。（由罗氏资助；Piranga在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04225715）。
参考文献
1. Hou J,
Zhang W, Xie Q, et al., for the Piranga Study Group. Xalnesiran with or without
an immunomodulator in chronic hepatitis B. N Engl J Med 2024;391:2098-109.
版权信息
本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译、编写或约稿。对于源自NEJM集团旗下英文产品的翻译和编写文章，内容请以英文原版为准。中译全文以及所含图表等，由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。如需转载，请联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。
点击下方名片，关注《NEJM医学前沿》
