母亲的既往心血管疾病与子女从婴儿期到成年早期患心血管疾病的风险

学术   2024-10-22 17:31   上海  
*仅供医学专业人士参考


导读:根据《中国心血管健康与疾病报告2023》,心血管病仍是我国居民的健康“头号杀手”。虽然不良生活习惯、年龄增长是患病重要诱因,遗传因素在心血管病发病机制中也不可忽视。本文探讨了母亲既往心血管病对其子女患病的关联。一起来看看吧!




摘要

目的:多种母亲的心脏疾病与异常胎盘发育及胎儿生长受限有关。然而,它们对后代长期心血管健康的影响研究较少。本研究旨在探讨母亲既往心血管疾病(CVD)对后代从婴儿期到成年早期心血管疾病发生的关联,使用父亲的CVD作为负对照。

方法:这项全国队列研究使用了瑞典1992年至2019年间出生的无重大畸形或先天性心脏病的单胎活产婴儿的登记数据。使用Cox比例风险模型估计风险比(HR)及其95%置信区间(CI),并根据母亲的基本特征进行调整。父亲的CVD作为评估未测量的遗传和环境混杂因素的负对照。

结果:2,597,786名分析的后代中(49.1%为女性),有26,471人(1.0%)的母亲患有既往CVD。在中位随访14年(范围129年)期间,共有17,382名后代被诊断为患有CVD。与没有CVD的母亲的后代相比,母亲患有CVD的后代患CVD的风险增加2.09倍(HR 2.0995% CI 1.83, 2.39)。相比之下,父亲CVD的影响较小(HR 1.49, 95% CI 1.32, 1.68)。当将母亲的CVD细分时,母亲的心律失常(HR 2.94, 95% CI 2.413.58)、血管疾病(HR 1.59, 95% CI 1.212.10)以及结构性心脏病(HR 1.48, 95% CI 1.082.02)显著增加后代CVD的风险。与父亲的比较表明,遗传或共享的家庭因素可能无法完全解释这一关联。

结论:母亲的CVD与后代在儿童期和成年早期患CVD的风险增加有关。与父亲的比较表明,遗传或共享的家庭因素可能无法完全解释这一关联。

▲根据母亲和父亲既往心血管疾病的存在,展示了子代心血管疾病的发病率和调整后的风险比:1992年至2019年在瑞典出生的无重大畸形的单胎活产婴儿。CI为置信区间,CVD为心血管疾病。




引言

母亲的心血管疾病(CVD)是妊娠期并发症、婴儿发病率和母亲死亡率的主要原因,并且在全球范围内的患病率正在增加。妊娠相关的血流动力学变化对胎儿生长至关重要,可能会削弱患有既往CVD的女性的心血管适应性,进而影响子宫内环境和后代健康。胎儿/发育编程假说提出,暴露于不良的子宫内环境可能会影响后代未来患心血管疾病和其他慢性疾病的风险。观察性流行病学研究表明,怀孕期间母亲的先天性或后天性心脏病与不良围产期结局(如早产和胎儿生长受限)风险增加有关,而这些因素可能会影响后代未来的健康。然而,目前关于母亲CVD对后代长期健康(包括CVD)的编程效应的证据仍然有限。
在研究母亲子宫内环境对后代健康的影响时,存在一个方法学挑战,即未测量的遗传变异可能会同时影响母亲和孩子的CVD风险。在这种情况下,使用父亲CVD作为负对照暴露设计可以为评估生物学机制与混杂因素提供重要的见解。父亲的CVD与母亲的CVD共享相同的未测量混杂因素来源,但不会直接影响子宫内环境(见图1)。因此,父亲的CVD可以作为一种创新工具,用于评估遗传和环境的共同混杂因素。
▲图1展示了研究中的因果结构,包括负对照框架。已测量的混杂因素包括母亲的社会人口统计学特征和临床特征,而未测量的混杂因素则指共享的遗传因素和家庭环境。潜在的中介因素包括早产和小于胎龄,研究的结果为儿童在29岁之前诊断出的心血管疾病。
本研究是一项在瑞典进行的大规模全国队列研究,旨在评估怀孕期间母亲既往CVD与后代在儿童期和成年早期CVD风险之间的关系,使用父亲的CVD作为负对照。我们假设子宫内环境在传递CVD风险给后代中起关键作用。因此,我们预计母亲与后代之间的CVD关联会比父亲与后代的关联更强,前者反映了子宫内和遗传的双重影响,而后者则排除了子宫内环境的影响。

讨论

主要发现

在这项包含260万儿童的全国性队列研究中,我们发现暴露于母亲既往心血管疾病(CVD)的个体在儿童期和成年早期患心血管疾病的风险显著增加,尤其是心律失常和血管疾病。母亲的心律失常、血管和结构性心脏疾病与后代CVD风险的增加相关。父亲的CVD也与后代CVD风险的增加有关,但这种关联的强度较母亲CVD要弱。此外,母亲既往患有CVD并伴有精神疾病时,后代患CVD的风险进一步增加。

图3:未调整的母亲既往心血管疾病暴露和未暴露子代心血管疾病累积发生率

与现有文献的比较
据我们所知,之前尚无研究系统地探讨母亲心血管状况与后代CVD风险之间关联的子宫内环境作用。现有的研究通常样本量有限,缺乏关于特定母亲或儿童心血管状况的数据,并且主要关注传统的CVD风险因素,如体重指数(BMI)、血压、总胆固醇水平或饮食等。我们的研究结果与更广泛的文献一致,文献表明暴露于不良的母亲心血管风险状况的儿童,其心血管健康风险可能增加。
此前的文献在探讨母亲与父亲的CVD风险因子沿代际传递的差异时,得出了不一致的结果。与我们的研究一致,一些研究表明母亲与后代之间的关联更为强烈,而另一些研究发现父亲与母亲在CVD风险的代际传递中同样重要。来自Framingham心脏研究的数据表明,与父亲的心血管健康相比,母亲的心血管健康更能预测后代无CVD生存的时间。相反,一项挪威的队列研究发现,母亲和父亲对各种心血管风险因素的代际关联几乎相同,反驳了母亲通过子宫内机制对后代的独特影响。然而,挪威研究中的母亲心血管风险因素并非在怀孕期间测量,因此难以对子宫内影响作出有效推论。
可能的机制
在心血管疾病风险可以通过多种相互关联的途径从母亲传递给孩子,涉及遗传易感性、子宫内环境和产后共享的家庭环境(如饮食、身体活动)。通过父亲传递的疾病风险则排除了子宫内环境的影响。本研究中的父亲危害估计可能反映了共享的遗传和产后家庭环境因素。因此,母亲CVD与后代CVD风险之间的关系可能部分归因于共享的遗传易感性,正如父亲CVD的存在也增加了后代CVD的风险。英国的一项基于人群的队列研究表明,母亲妊娠期的高血压病与后代儿童期血压升高相关,但与其他心血管生物标志物无关,提示母亲与后代间存在共同的遗传因素。然而,遗传因素通常并非单独起作用,而是与环境风险因素相互作用,促进CVD的发展。
本研究中母亲与后代之间更强的关联,较之父亲与后代之间的关联,提示遗传或共享的家庭因素并不能完全解释母亲对CVD风险的传递,这一风险传递可能部分归因于母亲的独特子宫内环境。怀孕期间的心血管功能障碍可能影响母亲的心输出量和胎盘灌注,导致并发症。越来越多的流行病学研究表明,母亲的既往心脏疾病对胎盘功能产生负面影响,进而影响子宫内环境,并导致产科和新生儿并发症。母亲的CVD可能通过影响子宫内环境而产生不良影响,这种不良环境可能通过表观遗传修饰基因表达或胎儿的次优生长和发育,损害后代的长期心血管健康。
此外,母亲与后代之间更强的CVD关联可能与妊娠期间使用CVD药物或停用此类药物对胎儿的负面影响有关。母亲影响力的增加也可能是由于母亲在产后对子女饮食和其他行为模式的影响大于父亲。然而,先前的研究报告指出,配偶之间的生活方式和其他CVD风险因素是一致的。另一个解释可能是母系遗传的线粒体DNA导致了更大的遗传易感性,尽管目前缺乏证据支持这一假说。
在本研究中,早产和小于胎龄(SGA)在观察到的母亲与后代CVD关联中影响甚微或没有影响。我们发现母亲同时患有CVD和精神疾病会加剧后代对CVD的易感性,这提示了不良子宫内环境可能发挥了作用。包括抑郁症在内的精神疾病在CVD患者中高度流行,特别是女性CVD患者中。这种共病可能通过复杂的机制影响后代健康,例如抗抑郁药的有害作用、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍、对心脏治疗的依从性差,以及不健康的生活方式(如饮食不良、缺乏运动和饮酒)。尽管初步证据支持这些机制中的每一个,但目前尚缺乏关于这些机制在怀孕期间如何影响患有CVD和共病精神疾病的女性后代健康的研究。这是未来研究的一个重要领域。
政策意义
鉴于全球怀孕女性中CVD及其风险因素的患病率不断上升,本研究结果强调了早期识别和管理生育年龄女性CVD的重要性。产前预防策略应重点关注生活方式的改善,例如戒烟、健康饮食、增加体育活动,以及控制BMI、血压和胆固醇水平,这与欧洲心脏病学会的建议一致。进一步的研究对于理解母亲的遗传和子宫内风险因素在CVD病因及其在后代中的发展中的复杂相互作用至关重要。
优点和局限性
本研究的一个主要优点是其大规模的全国性样本和长期随访,这使我们能够分析不同类型的父母和后代心血管疾病。本研究无失访,因为瑞典登记数据的覆盖面和质量都很高。为了加强因果推断,我们不仅能够控制重要的母亲协变量,还可以考虑未测量的混杂因素,如遗传和家庭环境。此外,为了排除与围产期并发症相关的后代CVD诊断,我们排除了所有在一岁前诊断为CVD的儿童,同时还排除了整个研究期间被诊断为先天畸形的后代。
然而,本研究也存在一些局限性。首先,由于缺乏母亲孕前生活方式因素(如饮食、饮酒和体育活动)的数据,残余混杂因素可能仍然存在。这尤其限制了对归因分数(AFE)的解释,AFE本质上是一个因果指标,依赖于无混杂假设,而这种假设在观察性研究中很难成立。中介分析也容易受到未测量的中介-结果混杂因素的影响,尽管这不会偏倚暴露效应,但可能导致对中介效应的估计无效。其次,虽然我们通过在门诊登记中使用至少两条ICD记录来减少假阳性CVD诊断的风险,但错误分类仍可能发生。母亲的CVD由于怀孕期间的全面筛查更可能被诊断,而轻度的父亲CVD可能未被诊断。此外,母亲有无CVD之间的就医行为差异可能导致后代CVD的差异性误分类。然而,瑞典住院登记中的心血管诊断具有很高的有效性,因此任何误分类偏差不太可能影响我们的结论。第三,父亲CVD作为负对照仅能间接评估子宫内环境的作用。使用具体的胎盘功能测量来识别相关机制会更合适。第四,由于排除了受暴露影响的胎儿死亡和死产,母亲与后代CVD之间的真实关联可能被低估,这被称为“活产偏倚”。第五,本研究的随访仅延续到成年早期,限制了结果外推到这一特定年龄范围之外的能力。最后,尽管使用了大样本,本研究在分析更细致的CVD类别时未能获得足够的统计功效。我们承认,不同类型的母亲CVD的确切病理生理机制可能不同,未来的研究应对此予以关注。
总的来说,这项大型队列研究表明,患有心血管疾病母亲的后代在儿童期、青春期和青年期发生非先天性心血管疾病的风险较高。母亲对心血管疾病风险的影响强于父亲的影响,遗传和熟悉因素仅部分解释了这种差异。


原文标题

Pre-existing maternal cardiovascular disease and the risk of offspring cardiovascular disease from infancy to early adulthood


作者

Muhammad Zakir Hossin

瑞典卡罗林斯卡医学院临床流行病学研究中心塞尔纳医学系


期刊

Eur Heart J 2024

Doi:10.1093/eurheartj/ehae547



编辑:黄琰

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