IL-27
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2024-10-05 09:48
上海
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Coherus BioSciences的casdozokitug（IL-27拮抗抗体)，联合特瑞普利单抗和贝伐单抗治疗不可切除的局部晚期或转移性肝癌患者，预计将于2024年第四季度开始招募患者。（Coherus BioSciences Reports Second Quarter 2024 Financial Results and Provides Business Update）IL-27是IL-6家族的成员，在结构上与 IL-12 和 IL-6家族相关。其受体IL-27R通过JAK/STAT信号通路传导。IL-27R由IL-27Rα和gp130链构成，其中gp130还是IL-35、IL-6、IL-11等细胞因子受体的重要组成部分。此外，gp130和IL-27Rα可以在包括NIH3T3细胞、B细胞、T细胞、NK细胞、DC、单核细胞、肥大细胞、内皮细胞和脂肪细胞等细胞中表达。健康人体中，IL-27可由DC、巨噬细胞和单核细胞等APC通过TLR和IFN-γ依赖的方式产生。IL-27在肿瘤、自免和肥胖炎症作用中均表现出多效性。 | |
| 诱导产生IFN-γ，提高肿瘤特异性CD8+ T细胞的存活率和分化能力 | |
| 激活STAT1，驱动Treg表达CD39，从而发挥Treg促瘤作用 |
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| 激活NK细胞，通过Fas/FasL依赖诱导肿瘤细胞凋亡 |
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| 与多肌胞嘧啶结合，通过增强TLR3表达诱导肿瘤细胞凋亡 |
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| 通过诱导产生CXCL10和IFN-γ诱导的单核因子，抑制肿瘤组织新生血管形成。 |
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| 通过下调促血管生成相关基因(如VEGFR1、PTGS1、COx-1和FGFR3)和上调抗血管生成相关基因(如IP-10和TIP3)，阻碍肿瘤新血管生成。 |
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IL-27被用来预测乳腺癌生存、免疫检查点表达、免疫细胞浸润。联合PD-1/PD-L1、IDO阻断剂可能是更好的策略。J Immunother Cancer. 2023;11(11):e007530. 理论上，IL-27/IL-27Rα信号能够抵御肥胖和胰岛素抵抗的发展，促进产热和能量消耗。但实际上，IL-27在调节脂肪细胞内炎症反应方面具有双重作用。在体外细胞实验中检测到，在TNF-α或LPS刺激下，前脂肪细胞和脂肪细胞均可分泌IL-27。
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| 通过WSX-1信号特异性调控小鼠内脏脂肪组织内Treg数量，进而抑制肥胖的发展。 |
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| 在没有炎症因子干预的情况下，IL-27 刺 激 前 脂 肪 细 胞 后， 可 通 过 激 活ERK和JNK/STAT3途径降低MCP-1、IL-6、TNF-α和COX-2经典炎症基因mRNA的表达，抑制炎症反应。 | 当肥胖已诱发炎症时，IL-27会加重脂肪组织内炎症的进展。在HFD喂养的 IL-27Rα敲除小鼠模型中，脂肪组织中IL-6、TNF-α增加，巨噬细胞浸润增加。 |
| 直接作用于脂肪细胞，通过p38MAPK/PGC-1α 信号通路诱导产热效应子 UCP1 的表达，促进产热，进而调节肥胖。 |
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| 在体外细胞实验中检测到，在 TNF-α或LPS刺激下，前脂肪细胞和脂肪细胞均可分泌 IL-27。 | 体外实验中，在培养基中加入TNF-α后，IL-27能与TNF-α协同作用，显著增加MCP-1、IL-6、COX-2和TNF-α的表达。 |
同时，成人和儿童的IL-27作用也有差异。有研究显示，成人血清IL-27水平会随着肥胖程度的加重而降低，且在减肥成功后 IL-27 的水平恢复正常。但肥胖儿童血浆中则观察到IL-27水平升高。 | |
| 在RA发病早期，IL-27可能通过抑制IL-17和IL-6的分泌，延缓RA的进程。 | 可通过诱导FLS表达粘附分子及释放炎症趋化因子加重RA。 |
| 可通过与IL-6竞争二者共同的受体亚基gp130而自然拮抗IL-6 | 激活mTOR信号通路，导致外周血中B细胞的失调及功能异常。 |
| 在RA滑膜中， IL-27能抑制TNF-α或者IL-17A刺激下的FLS产生IL-6。 |
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| 能抑制初始CD4+ T细胞分化为Th17细胞，并通过STAT1依赖性途径抑制Th17细胞的发育，进而减少IL-17的产生。 |
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| 抑制TNF-α诱导产生CCL20，间接阻碍包括Th17细胞在内的CCR6+细胞群的募集，从而减少IL-17分泌。 |
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| 肠道驻留的Treg细胞还会在肠道炎症期间产生IL-27，以限制潜在Th17的分化，从而抑制对肠道细菌的促炎作用，并减轻了自身免疫和自体炎症条件下的肠道损伤。 |
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值得注意的是，IL-27和IL-10由不同的Treg细胞组产生。IL-27作为Treg细胞来源的肠道Th17反应抑制因子的具体机制尚不明确，可能是通过STAT1和STAT3受体发出信号。IL-27 可以在PBMC、CD4+ T细胞、MDM及DC等不同免疫细胞中阻碍HIV病毒的复制，其作用机制可能包括：通过激活 CD4+ T细胞中的抗病毒蛋白基因；调节Th1/Th2比率；上调巨噬细胞中的免疫限制因子APOBEC3G及BST-2；下调宿主因子 SPTBN1 及抑制 YB-1 的乙酰化发挥其抑制作用，等等。目前进展最快的IL-27单抗应该是Surface的SRF388Coherus的casdozokitug，均已进入2期临床。2024年1月，Coherus在公布了casdozokitug联合疗法治疗局部晚期或转移性肝细胞癌的2期数据，ORR为38%(n=29)，其中3例患者实现完全缓解。![]()
参考文献：
1.Siniscalco, E.R., Craft, J. IL-27 gives a good gut feeling about immune regulation. Nat Immunol 24, 1972–1973 (2023). https://doi.org/10.1038/s41590-023-01683-y2.Wang, Q., Li, D., Cao, G. et al. IL-27 signalling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure. Nature 600, 314–318 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04127-53.Zhang N, Yang Y, Liang QY, Diao XR, Yi XJ, Chang B. [IL-27: a novel cytokine mediating immune related diseases]. Acta Physiologica Sinica, April 25, 2023, 75(2): 303–315.DOI: 10.13294/j.aps.2023.0020
