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IL-12基础生物学
IL-12是一种I型细胞因子，受体含有两条链：IL-12R-β1和IL-12R-β2。IL-12受体在多种免疫细胞组成性或诱导性表达，其中NK细胞和T和B淋巴细胞高水平表达。IL-12是异二聚体，轻链为p35IL-12α轻链，重链为p40IL-12β。IL-12的产生是由抗原提呈细胞（APCs）上的CD40和活化T细胞上表达的CD40配体（CD40L）之间的相互作用后诱导产生。IL-12主要由活化的吞噬细胞和树突状细胞产生，但也由中性粒细胞和小胶质细胞产生。已知它是CD8+T细胞和NK细胞增殖和细胞毒性活性的增强剂。一旦IL-12产生，它就会通过激活T细胞和NK细胞的IL-12Rs来诱导其产生IFN-γ。扩增信号（如IFN-γ，IL-15，或CD40-CD40L），先于生物活性IL-12产生。因此，IFN-γ的产生受益此正反馈回路：IFN-γ的分泌诱导IL-12的产生，而IL-12进一步诱导IFN-γ的分泌。与IFN-γ或其他扩增信号不同，细胞因子IL-10和TGF-β1具有相反的作用，下调IL-12的产生。![]()
IL-12连接先天免疫和适应性免疫。IL-12由先天免疫细胞产生，通过增加IFN-γ的产生，引导初始CD4+T细胞向Th 1分化。因此，IL-12是适应性、细胞介导免疫的重要调节因子。IL-12也被认为可以直接或间接地（如通过IFN-γ）刺激B细胞，增强抗体的产生。
IL-12已被证明在其生物学活性上与其他几种细胞因子有协同作用，包括TNF-α、IL-2、IL-15、IL-18和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。IL-12药物开发进展
和IL-2类似，注射重组IL-12会引起系统毒性，因而瘤内使用成为IL-12开发的主流。mRNA疗法
Moderna/阿斯利康 MEDI1191
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Clin
Cancer Res 2020
由Moderna研发，阿斯利康销售。阿斯利康和Moderna在美国50-50利润分享；美国之外阿斯利康支付使用费。
2022年4月8-13日AACR，Moderna公布了其IL-12 mRNA肿瘤疫苗（MEDI1191）的I期临床结果（NCT03946800）剂量递增阶段数据。
31位患者为临床1线治疗失败的实体瘤患者，联合使用MEDI1191和PD-L1抗体Durvalumab。3例出现PR，10例为SD，13例PD，5例未评估。
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BioNtech研发，赛诺菲拥有全球损益份额，为四细胞因子混合物 (IL-12sc, IL-15sushi, GM-CSF,IFNα)，治疗实体瘤，目前进行1期临床（NCT03871348）。OncoSec Medical公司研发。2022年10月4日，该公司裁员45%，优化管线，全力推动与MSD Keynote695临床试验（TAVO联用pembrolizumab）。预计2022年第四季度公布关键Phase2b期数据：次要终点，基于RECIST v1.1研究者评估ORR，2023年第一季度公布首要终点，基于RECIST v1.1盲法独立中央审查（BICR）评估的ORR。在2020年发表的2期临床研究（NCT02493361）结果，和pembrolizumab联合使用的耐受性良好，其不良事件与之前报道的单独使用pembrolizumab相似。患者有41%的ORR（n=22，RECIST 1.1），36%的完全缓解。相关分析显示，联合增强免疫浸润，维持IL-12/IFNg前馈循环，驱动瘤内交叉呈呈树突状细胞亚群，使TILs增加，出现T细胞受体克隆，并最终产生系统细胞免疫应答。![]()
Clin
Cancer Res . 2020
2022年8月16日，据CDE公示，嘉晨西海递交JCXH-211注射液临床试验申请。此前JCXH-211已获美国FDA批准进行临床试验（NCT05539157），瘤内注射治疗恶性实体瘤。![]()
https://www.immorna.com/cn/pipeline.html
HCW9201(IL-12/15-18的三联激动剂)位于佛罗里达的HCW也开发了非常有特色的产品。基于其TOBI™（Tissue factOr-Based fusIon） 平台开发了IL-12/15-18的三联激动剂（HCW9201），由Wugen开发NK“现货”细胞治疗产品。BMS和Dragonfly宣布，双方已经达成一项合作协议，BMS将获得Dragonfly公司开发的白介素-12（IL-12）在研免疫疗法DF6002的全球独家许可(BMS-986415）。根据协议，BMS将负责DF6002及其相关产品在全球范围内的开发和任何后续推广。Dragonfly公司将获得4.75亿美元的前期付款，并有资格获得后续里程碑付款，以及未来产品销售额的分成。NCT04423029：A Study to Assess DF6002 (BMS-986415) Alone and in Combination With Nivolumab in Participants With Locally Advanced or Metastatic Solid TumorsSonnet BioTherapeutics 开发SON-1010（全人源白蛋白结合FHAB™技术开发的IL-12）开启实体瘤1期临床试验（NCT05352750）。此外该公司还开发了双特异性细胞因子IL-15-FHAB-IL-12（SON-1210）和IL-18-FHAB-IL-12（SON-1410）。
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https://www.sonnetbio.com
科瑞迈德 环状mRNA cmRNA1210 2022年9月15日蚌埠医学院第二医院启动临床.![]()
参考资料
Emily M Cheng et al, Interleukin-12 as
an in situ cancer vaccine component: a review, Cancer Immunol Immunother . 2022
Sep;71(9):2057-2065.
Benedito A.
Carneiro, Dmitriy Zamarin, Thomas Marron, Inderjit Mehmi, Sandip P. Patel,
Vivek Subbiah, Anthony El-Khoueiry, David Grand, Kirema Garcia-Reyes, Sanjay
Goel, Phillip Martin, Jixin Wang, Yuling Wu, Steven Eck, Benjamin Ridgway,
Nairouz Elgeioushi, Jim Eyles, Nicholas Durham, Analia Azaro, Omid Hamid.
First-in-human study of MEDI1191 (mRNA encoding IL-12) plus durvalumab in
patients (pts) with advanced solid tumors [abstract]. In: Proceedings of the
American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13.
Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr CT183.
Alain P Algazi et al, Phase II Trial of IL-12 Plasmid Transfection and PD-1 Blockade in Immunologically Quiescent Melanoma, Clin Cancer Res . 2020 Jun 15;26(12):2827-2837.
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