抗体和补体是机体执行免疫功能的重要效应分子，但是最近的研究显示它也是血栓形成的主要驱动因素。那么作为生物制药基石，抗体药物在治疗时，就需要关注这一可能致命的副作用。
一项重要研究
最近Immunity上，发表了由德国、澳大利亚、意大利等多个研究结构的论文：Antibodies and complement are key drivers of thrombosis。
Stark et al., 2024, Immunity 57, 1–17
1. 研究背景
临床观察发现：抗体浓度升高或基于抗体的治疗与血栓事件相关，但抗体如何促进血栓形成尚不清楚。
2. 研究目的
揭示抗体和补体在体内血栓形成中的作用机制，并探索潜在的治疗策略。
3. 实验方法
动物模型
使用下腔静脉（IVC）狭窄小鼠模型和微血管血栓形成模型研究血栓形成。
通过基因敲除、骨髓移植、抗体注射等方法操作动物模型中的相关基因和蛋白表达。
细胞实验
培养小鼠静脉内皮细胞（MVEC）、人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和人隐静脉内皮细胞（HSaVEC），研究抗体和补体蛋白与内皮细胞的相互作用。
进行血小板聚集实验、流式细胞术分析、免疫荧光染色等实验，检测抗体和补体在血小板和内皮细胞上的作用。
临床样本分析
分析人静脉曲张静脉和 COVID - 19 患者血浆 / 尸检标本，观察抗体和补体相关蛋白的沉积和激活情况。
4. 研究结果
抗体驱动血栓形成的双相机制
在小鼠 IVC 狭窄模型中，缺乏所有分泌型抗体（Aicda -/- Ighm tm1Che）的小鼠对血栓形成有很强的保护作用，而补充多克隆抗体可恢复血栓形成。
血小板招募在血栓形成初期起重要作用，IgM 在这个过程中起主导作用，IgM - FcmR - pIgR 轴的相互作用可激活内皮细胞，促使血小板和白细胞募集。
IgG 在血栓传播阶段起关键作用，通过经典补体途径（CP）激活促进血栓形成，其作用不依赖于抗原特异性。
IgM - FcmR - pIgR 轴启动深静脉血栓（DVT）
IgM 与内皮细胞上的 FcmR 和 pIgR 结合，触发内皮激活和血小板募集，且 IgM 的促血栓作用与其抗原特异性无关。
FcmR 和 pIgR 在 DVT 发展中起重要作用，其缺失可减少血栓形成，且不影响止血。
在小鼠和人静脉内皮细胞中均检测到 FcmR 和 pIgR 的表达，且在血流减少条件下，IgM 在静脉内皮上的沉积增加。
IgG 通过经典 CP 激活促进血栓传播
补充多克隆 IgG 可恢复 Aicda -/- Ighm tm1Che 小鼠的血栓形成，且 IgG 的促血栓作用不依赖于其受体和抗原特异性。
CP 激活在 IgG 介导的血栓传播中起关键作用，CP 起始或传播相关基因缺陷的小鼠血栓传播减少。
IgG 定位在血栓中的血小板表面，通过与纤维蛋白和硫酸软骨素 A（CS - A）结合，激活 CP，促进血小板激活和中性粒细胞募集。
补体是 DVT 的治疗靶点
在人静脉曲张静脉和 COVID - 19 患者标本中观察到与小鼠模型相似的抗体和补体相关蛋白的沉积和激活模式。
同时靶向 C1q 和 C3 的治疗可有效预防小鼠血栓形成，且不影响止血，对 COVID - 19 患者的血栓形成也可能有控制作用。
5. 研究结论
抗体是血栓形成的关键驱动因素，其作用不依赖于抗原特异性，IgM 和 IgG 通过不同机制分别在血栓形成的起始和传播阶段起作用。
补体系统在抗体驱动的血栓形成过程中起重要作用，可作为治疗血栓的靶点，为血栓治疗提供了新的策略，避免了传统抗凝治疗的出血风险。
