11种TNF-α相关自身免疫性疾病

健康   2024-10-24 08:16   上海  

TNF-α是一种促炎细胞因子,主要由髓系细胞和活化的T细胞产生,是多种自身免疫性疾病的致病细胞因子。自1998年英夫利昔单抗和依那西普首次批准以来,已批准4种单抗(infliximab, adalimumab, golimumab,  certolizumab)和一种受体-Fc融合蛋白(etanercept)。

1. 类风湿性关节炎

流行病学:我国RA的患病率为0.42%,患者总数约500万,男女比约为1∶4。

临床表现:滑膜炎,并逐渐出现关节软骨和骨破坏,最终导致关节畸形和功能丧失,可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、骨折及抑郁症等。

发病机制:遗传易感性和环境因素可能导致自我耐受破坏,导致系统性自身免疫(即可检测到的自身抗体,如AMPA或RF)反应,引起的软骨和骨骼的破坏。


Update on the Pathomechanism, Diagnosis,and Treatment Options for Rheumatoid Arthritis,Cells 2020, 9, 880; doi:10.3390/cells9040880

2.银屑病

流行病学:2008年中国6省市银屑病流行病学调查结果为0.47%,欧美国家的患病率为2% ~ 4%,可发生于任何年龄,约2/3的患者在40岁以前发病。大部分患者冬重夏轻,部分患者无明显季节性。

临床表现鳞屑性红斑或斑块,局限或广泛分布。银屑病可合并系统疾病,严重影响患者的生活质量。

发病机制:尚未完全阐明,遗传是银屑病发病的主要风险因素,IL-23、TNF-α和Th17/IL-17相关的免疫通路是银屑病发病的核心机制。

Man, A.-M.; Or ˘asan, M.S.; Hoteiuc, O.-A.; Ol ˘anescu-Vaida-Voevod, M.-C.; Mocan, T. Inflammation and Psoriasis: A Comprehensive Review. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 16095. https://doi.org/10.3390/ ijms242216095

3.银屑病关节炎

流行病学:PsA在我国的患病率为 0.01%~0.1%,7%~42%的银屑病可发生PsA,且随着银屑病病程的延长其患病率逐渐升高。

临床表现:PsA以关节及其周围软组织疼痛、肿胀、僵硬和活动受限为主要临床表现,部分患者可伴有骶髂关节炎和/或脊柱炎、附着点炎及指(趾)炎等症状。

发病机制:银屑病相关的慢性炎性骨骼肌肉疾病

4.原发性干燥综合征

流行病学:属全球性疾病,在我国人群中的患病率为0.33%~0.77%,是最常见的中老年人的自身免疫性结缔组织病,女性多见。

临床表现多隐匿起病,临床表现轻重不一。部分患者仅有口眼干的局部症状,就诊于口腔科、眼科,而部分患者则以重要脏器损害为首发症状。80%以上的患者会出现干燥、疲乏和疼痛等表现。

发病机制以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病。

Gwenny M Verstappen  et al, Epithelial-immune cell interplay in primary Sjögren syndrome salivary gland pathogenesis, Nat Rev Rheumatol. 2021 Jun;17(6):333-348. doi: 10.1038/s41584-021-00605-2.

5.幼年特发性关节炎

流行病学国际上主要发生在 5 岁以内,2 岁左右是一个高峰;该病无性别差异。国内住院病人的调研显示,发病高峰在 5 岁~7 岁,男性稍多于女性。国际上年发病率为 0.8/100 000~23/100 000,患病率为 3/100 000~401/100 000。

临床表现:临床表现各型差异大。婴幼儿全身症状主要表现为弛张热及皮疹等,较大儿童可出现多发性关节炎或仅少数关节受累。可伴有全身多系统受累,包括关节、皮肤、肌肉、肝脏、脾脏、淋巴结等。

发病机制:JIA的主要特征是关节炎症伴组织破坏。在滑膜关节内,滑膜细胞和免疫活性细胞的增殖失控而变厚,包括B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和浆细胞等。滑膜增生和肥大导致关节内缺氧,增加促血管生成介质(VEGF、Ang-1等)的产生,滑膜内新血管的形成增加了血液供应,促炎细胞逐渐进入关节,形成一个病理滑膜,称为“pannus”。

Zaripova et al,Juvenile idiopathic arthritis: from aetiopathogenesis to therapeutic approaches, Pediatric Rheumatology (2021) 19:135 https://doi.org/10.1186/s12969-021-00629-8

6.强直性脊柱炎
流行病学患病率初步调查为0.3%左右,男∶女为2~4∶1,女性发病较缓慢且病情较轻。发病年龄15~40岁,10%~20%的AS患者在16岁前发病,发病高峰年龄在18~35岁,而50岁以上及8岁以下发病者少见。

临床表现:主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节,可伴发关节外表现,严重者可发生脊柱畸形和强直,早期表现之一为骶髂关节炎,附着点炎为本病的特征性病理改变,脊柱受累晚期的典型表现为竹节样改变。

发病机制:HLA-B*27为TCR提供致关节炎肽,错误折叠的HLA-B*27和积累的蛋白导致IL-23的产生,IL-23在强直性脊柱炎的启动中起着关键作用。免疫细胞通过诱导IL-17、IL-22和TNF-α参与了疾病的进展。
7. 炎症性肠病
流行病学:一些文献发表的数据,黑龙江省大庆市IBD的标化发病率为1.77/10万,广东省中山市的IBD标化发病率为3.14/10万。发病高峰年龄为2049岁,性别差异不明显(男女比约为1.0∶11.3∶1)

临床表现:持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状,病程多在46周以上。可有皮肤、黏膜、关节、眼、肝胆等肠外表现。黏液脓血便是溃疡性结肠炎最常见的症状。不超过6周病程的腹泻需要与多数感染性肠炎相鉴别。

发病机制:IBD的发生和病程受到多种因素的影响,包括宿主的遗传易感性、肠道菌群、其他环境因素和宿主的免疫系统。

Arthur Kaser et al, Inflammatory Bowel Disease, Annu Rev Immunol. 2010; 28: 573–621.doi: 10.1146/annurev-immunol-030409-101225

8. 口腔扁平苔藓

流行病学:好发于 30~60 岁女性,全球患病率约为 0.5~3%

临床表现:口腔扁平苔癣可发生在口腔黏膜的任何部位,所有口腔黏膜均可受累,颊黏膜是口腔扁平苔癣最好发的部位。损害多为双侧对称分布,表现为针尖大小的灰白色丘疹,组成角化条纹,又进一步交织形成网状、环状或斑块状等多种形态,其间可伴有充血、萎缩、糜烂或水疱等损害。病程较长的陈旧性损害可变成棕褐色或暗紫色色素沉着。

发病机制:LP炎症开始于一种抗原定向反应,最终导致效应T淋巴细胞的分化和激活。Th1和Th17淋巴细胞通过分泌关键的炎症细胞因子如IFN-γ和IL-17。同时,CD8+淋巴细胞(Tc1和Tc17)通过Fas-FasL和TNF-α-TNF-α受体相互作用介导表皮损伤,但主要是通过颗粒胞吐作用参与细胞毒性机制。细胞毒性分子如穿孔素、颗粒酶B和颗粒素的释放导致角质形成细胞凋亡,从而导致更广泛的皮肤和皮肤变化,并发展特定的LP病变。其他炎症细胞,如树突状细胞、巨噬细胞和NK细胞也会启动和维持炎症过程。

Viˇci´c, M.; Hlaˇca, N.; Kaštelan, M.; Brajac, I.; Sotošek, V.; Prpi´c Massari, L. Comprehensive Insight into Lichen Planus Immunopathogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 3038. https://doi.org/ 10.3390/ijms24033038

9. 化脓性汗腺炎

流行病学:欧美人群报告患病率为0.05% ~ 4.1%,男女比例约为1∶3,30% ~ 40%患者有家族史;亚洲人群的患病率为0.04% ~ 0.06%,男女比例为(1.6 ~ 2.5)∶1。目前,我国尚缺乏AI/HS流行病学资料。

临床表现:慢性复发性炎症性皮肤病,好发于腋下、腹股沟、会阴、肛周等顶泌汗腺分布区域,主要表现为青春期开始出现的疼痛性、深在性、炎症性皮损,继而形成脓肿、窦道、瘢痕等,严重影响患者生活质量。

发病机制:一种多因素疾病,其中遗传和环境因素起着关键作用。HS病理生理学包括滤泡性皮脂腺单位的滤泡阻塞,随后是滤泡破裂和免疫反应。先天促炎细胞因子(如IL-1β和TNF-α);活化的Th1和Th17细胞(如IFN-γ和IL-17);以及中性粒细胞、巨噬细胞和浆细胞的促炎效应机制。另一方面,HS病变中含有抗炎介质(如IL-10)活性有限。

Scala, E.; Cacciapuoti, S.; Garzorz-Stark, N.; Megna, M.; Marasca, C.; Seiringer, P.; Volz, T.; Eyerich, K.; Fabbrocini, G. Hidradenitis Suppurativa: Where We Are and Where We Are Going. Cells 2021, 10, 2094. https://doi.org/ 10.3390/cells10082094

10. 白塞综合征

流行病学:发病率1-11/10万人,伊朗等国高发,也有一些调查数据认为发病率在80/10万人。男女无差别,中位确诊年龄是42岁。

临床表现:血管炎为基础病理改变的慢性、复发性自身免疫/炎症性疾病,主要表现为反复发作的口腔溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎和皮肤损害,亦可累及周围血管、心脏、神经系统、胃肠道、关节、肺、肾等器官。

发病机制:尚不完全清除。目前认为遗传和感染等引起的炎症是发病基础,中性粒细胞,NK细胞,Th1、Th17等免疫细胞参与。

Tong B, Liu X, Xiao J and Su G (2019) Immunopathogenesis of Behcet’s Disease. Front. Immunol. 10:665. doi: 10.3389/fimmu.2019.00665

11. 慢性无菌性骨髓炎

流行病学:最初称为慢性复发性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis,CRMO),估计年发病率为4/1000000,可见于所有年龄段的儿童,发病高峰为8~12岁,大多研究显示女童发病多于男童。

临床表现:可表现为单灶性病变,也可表现为多灶性,起病隐匿,可以表现为骨关节痛、反复发热,主要累及骨骼,不治疗或者治疗不及时可以造成骨质破坏甚至病理性骨折。

发病机制:发病机制尚不清楚。在CRMO患者的单核细胞中,ERK1/2信号通路受损导致IL-10和IL-19表达失败。IL-10和IL-19的表达减少有助于炎症小体的激活和IL-1β的释放。促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-20和TNFα增加了破骨细胞前体细胞上的RANK受体与其可溶性配体RANKL的相互作用,诱导破骨细胞的激活和分化。

Hofmann et al. The molecular pathophysiology of chronicnon-bacterial osteomyelitis (CNO)—a systematic review.Molecular and Cellular Pediatrics (2017) 4:7 DOI 10.1186/s40348-017-0073-y

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