IL-17与肿瘤

健康   健康   2024-10-10 08:16   上海  

2005年还在MD Anderson的董晨教授和来自于阿拉巴马大学的Casey T Weaver,背靠背在Nature immunology发表文章,发现产生IL-17细胞因子的Th细胞亚群。这群细胞后来被称之为Th17,成为Th1(细胞免疫),Th2(体液免疫过敏)之后的第三个Th细胞亚群,被认定和炎症相关。(善变的Th17,顽固的自免疾病)。

IL-17已经有多款抗体药物上市,治疗银屑病等自身免疫性疾病,如secukinumab(Cosentyx), brodalumab(Siliq), ixekizumab(Taltz),其中secukinumab 2021年销售达到47亿美金,2022年上半年达到24亿美金。

随着研究的深入,IL-17产生细胞不再局限于Th17,研究领域也突破自身免疫和炎症性疾病,开始在肿瘤免疫逐渐深入。

IL-17产生细胞


除了经典的Th17细胞之外,现在IL-17产生细胞已经拓展至更大的群体,包括:
  • Th17细胞
  • IL-17+CD8+T细胞
  • γδT17细胞
  • Th1细胞
  • NK细胞
  • 中性粒细胞
  • 巨噬细胞
  • 部分内皮细胞


IL-17与肿瘤免疫


IL-17来源广泛,因而在抗肿瘤免疫中,作用多样,概括起来,还是同时具有抗肿瘤活性和促肿瘤进展的作用。


IL-17产生细胞与肿瘤免疫(Immune Netw. 2020)


临床数据

抗肿瘤活性

  • 急性淋巴细胞白血病
  • 宫颈癌
  • 宫颈鳞状细胞癌
  • 食管鳞状细胞癌
  • 肺癌
  • 前列腺癌
  • 肾细胞癌、
  • 小细胞肺

促进肿瘤进展

  • 急性髓系白血病
  • 结直肠癌
  • 胃癌
  • 肝细胞癌
  • 黑色素瘤
  • 骨髓瘤
  • 非小细胞肺癌
  • 胰腺癌


Immune Netw. 2020)
IL-17的抗肿瘤活性

通过诱导其他效应免疫细胞的募集和刺激其活化,产生间接的抗肿瘤活性。

  • IL-17与肿瘤浸润性IFN-γ+效应T细胞呈正相关。Th17细胞衍生的IL-17和IFN-γ协同导致肿瘤细胞产生Th1型趋化因子CXCL9和CXCL10,这反过来支相关效应细胞向肿瘤迁移。

  • IL-17可以增加NK细胞浸润,并增强NK细胞功能
  • IL-17可以激活巨噬细胞产生IL-12,增加CTLs产生并增进其细胞毒性
  • IL-17可以刺激上皮、内皮、间皮等基质细胞IL-6、TNF-α、PGE2、CXCL1、CXCL5、CXCL8、GMCSF等不同促炎介质的表达,最终导致中性粒细胞的募集和激活


IL-17促进肿瘤进展


同样IL-17可以广泛刺激多种细胞的多条信号通路,参与肿瘤细胞的增殖、转移等如下图。
  • 通过趋化因子发挥作用
  • CXCL1产生:促进胰腺癌细胞生长和发育,增加免疫抑制细胞(Treg、MDSCs等)向肿瘤迁移。
  • IL-8/CXCL8:招募免疫抑制细胞,促进肿瘤转移等
  • CCL2:通过CCL2-CCR2轴募集肿瘤相关免疫抑制细胞介导肿瘤与肿瘤相关巨噬细胞(TAM)相互作用,提高肿瘤干细胞特性、转移能力和治疗抵抗。
  • CCR6:招募Treg
  • 增加基质金属蛋白酶(MMP2、MMP9)表达,促进转移
  • 增加VEGF,促进肿瘤血管新生
  • 增加TIM-3等耗竭分子表达,抑制T细胞免疫




延伸阅读

肿瘤免疫中错综复杂的趋化因子系统

γδT也有双重作用:抗肿瘤+促肿瘤

IL-25:又一个矛盾的肿瘤免疫靶点

双面IFN-γ:抗癌又促癌

IL-6:肿瘤炎症、癌症转移核心分子


参考资料

  1. Park H, et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat Immunol. 2005; 6:1133–41. 

  2. Harrington LE, et al. Interleukin 17-producing CD4 effector Tcells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages.Nat Immunol. 2005; 6:1123–32. 

  3. Z. Asadzadeh et al, The paradox of Th17 cell functions in tumor immunity, Cell Immunol. 2017 Dec;322:15-25.

  4. ] W. Zou, N.P. Restifo, TH17 cells in tumour immunity and immunotherapy, Nat. Rev. Immunol. 10 (2010) 248–256.

  5. Da-Sol Kuen et al,IL-17-Producing Cells in Tumor Immunity: Friends or Foes? Immune Netw. 2020 Feb;20(1):e6

  6. Zahra Asadzadeh et al,The paradox of Th17 cell functions in tumor immunity, Cell Immunol. 2017.


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