自免药物5大技法

健康   2024-11-03 09:49   上海  

技法1. 靶向免疫细胞
T 细胞
    • 作用机制:在自身免疫性疾病中,T 细胞起着关键作用。它们可以被自身抗原激活,然后增殖并分化为效应 T 细胞,释放细胞因子,导致组织损伤。
    • CD4+T 细胞:可以通过抑制 CD4+T 细胞的活化、增殖或功能来治疗自身免疫性疾病。例如,抗 CD4 或者CD3抗体可以减少 CD4+T 细胞的数量,从而减轻疾病症状。(不过CD3和CD4这类靶点,可能副作用极大,如前两年上市的CD3抗体(Provention Bio的teplizumab)获批预防一型糖尿病,但后续并不理想。)
    • 调节性 T 细胞(Treg):Treg 细胞可以抑制免疫反应,维持免疫耐受。增强 Treg 细胞的功能或增加其数量可能有助于治疗自身免疫性疾病。例如,使用低剂量白介素 - 2(IL-2)可以促进 Treg 细胞的增殖。(目前这个策略比较受关注,多个biotech在进行相关研发)。
    • T 细胞共刺激分子:T 细胞的活化需要共刺激信号,如 CD28 和 CTLA-4。抑制共刺激分子可以阻止 T 细胞的活化,从而治疗自身免疫性疾病。例如,阿巴西普(Abatacept)是一种 CTLA-4 融合蛋白,可以抑制 T 细胞的活化。(经典老药)

    B 细胞
    • 作用机制:B 细胞可以产生自身抗体,导致组织损伤。此外,B 细胞还可以通过呈递抗原和分泌细胞因子来激活 T 细胞,促进自身免疫反应。

    • B 细胞表面抗原:抗 CD20 抗体可以清除 B 细胞,减少自身抗体的产生,从而治疗自身免疫性疾病。例如,利妥昔单抗(Rituximab)是一种抗 CD20 抗体,已被广泛用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病。
    • B 细胞活化因子(BAFF):BAFF 是一种细胞因子,可以促进 B 细胞的存活和增殖。抑制 BAFF 可以减少 B 细胞的数量,降低自身抗体的水平。例如,贝利尤单抗(Belimumab)是一种抗 BAFF 抗体,用于治疗系统性红斑狼疮。
    巨噬细胞
      • 作用机制:巨噬细胞可以吞噬和消化病原体和受损组织,但在自身免疫性疾病中,它们也可以被激活,释放细胞因子和趋化因子,导致和加剧炎症反应。
      • 巨噬细胞表面受体:抑制巨噬细胞表面的受体,如 Toll 样受体(TLR)和 Fc 受体,可以减少巨噬细胞的活化和炎症反应。例如,TLR 拮抗剂可以用于治疗自身免疫性疾病。

      1. DS-7011A:第一三共的 DS-7011A 是一款靶向 TLR7 的拮抗型抗体,正在海外开展治疗系统性红斑狼疮(SLE)和活动性皮肤红斑狼疮(CLE)的 1b/2 期临床研究。临床前研究数据显示,DS-7011A 具有抑制 TLR7 刺激炎性细胞因子产生的能力,并且在 3 个月的治疗后(包括最大给药剂量)对猴子没有毒性,有望成为治疗 SLE 的一种有前景的治疗选择。

      2. Enpatoran:默克的Enpatoran 是一种小分子双重 TLR7 和 TLR8 拮抗剂,已证明其可特异性抑制多种配体对 TLR7/TLR8 的激活。其体外和体内特性表明,该分子可能抑制含有 RNA 的免疫复合物的病理活性,从而潜在地导致 SLE 和 CLE 患者的疾病活动度降低、狼疮急性发作严重程度降低以及糖皮质激素需求减少,目前处于临床试验阶段。

      • 巨噬细胞极化:巨噬细胞可以分为 M1 和 M2 两种常见的极化状态。M1 型巨噬细胞具有促炎作用,而 M2 型巨噬细胞具有抗炎作用。调节巨噬细胞的极化状态可能有助于治疗自身免疫性疾病。例如,使用某些药物可以促进巨噬细胞向 M2 型极化,减轻炎症反应。
      技法2. 靶向细胞因子
      肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)
        • 作用机制:TNF-α 是一种重要的促炎细胞因子,在自身免疫性疾病中起着关键作用。它可以激活免疫细胞,促进炎症反应,导致组织损伤。
        • 治疗药物:抗 TNF-α 抗体可以中和 TNF-α,减少炎症反应,从而治疗自身免疫性疾病。例如,英夫利昔单抗(Infliximab)阿达木单抗(Adalimumab)等抗 TNF-α 抗体已被广泛用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病等疾病。
        白介素 - 6(IL-6)
          • 作用机制:IL-6 是一种多效性细胞因子,在自身免疫性疾病中也起着重要作用。它可以促进 B 细胞的分化和抗体产生,激活 T 细胞,促进炎症反应。
          • 治疗药物:抗 IL-6 受体抗体可以阻断 IL-6 的信号传导,减少炎症反应。例如,托珠单抗(Tocilizumab)是一种抗 IL-6 受体抗体,用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病。
          白介素 - 17(IL-17)
            • 作用机制:IL-17 是一种促炎细胞因子,主要由 Th17 细胞分泌。在自身免疫性疾病中,IL-17 可以促进炎症反应,导致组织损伤。
            • 治疗靶点:抗 IL-17 抗体可以中和 IL-17,减少炎症反应。例如,司库奇尤单抗(Secukinumab)、依奇珠单抗(Ixekizumab)等抗 IL-17 抗体已被用于治疗银屑病、强直性脊柱炎等疾病。
            IL-12/IL-23
            • 乌司奴单抗(Ustekinumab)

            1. 作用机制:乌司奴单抗是一种全人源化单克隆抗体,可同时靶向 IL-12 和 IL-23 的 p40 亚单位,从而抑制这两种细胞因子的生物学活性。

            2. 应用疾病:主要用于治疗银屑病、银屑病关节炎等自身免疫性疾病。它可以显著改善患者的皮肤症状和关节疼痛,提高生活质量。

            • 古塞奇尤单抗(Guselkumab)

            1. 作用机制:特异性结合 IL-23 的 p19 亚单位,阻断 IL-23 介导的免疫反应。

            2. 应用疾病:用于治疗中重度斑块状银屑病。该药物能够快速有效地清除皮损,并且具有较好的安全性和耐受性。

            • 瑞莎珠单抗(Risankizumab)

            1. 作用机制:也是通过选择性结合 IL-23 的 p19 亚单位,抑制 IL-23 信号通路。

            2. 应用疾病:同样适用于治疗中重度斑块状银屑病。临床研究显示,瑞莎珠单抗在改善银屑病症状方面具有显著效果。

            白介素 - 4(IL-4)
              • 作用机制在正常生理情况下,IL - 4 与细胞表面的 IL - 4 受体(IL - 4R)结合,激活 JAK - STAT 等信号通路。例如,在免疫细胞中,STAT6 蛋白会被磷酸化,随后进入细胞核,调节一系列基因的表达,这些基因参与 B 细胞的活化、抗体类别转换(如促进 IgE 产生)和 Th2 细胞的分化等过程。IL - 4 抗体药物与 IL - 4 结合后,使得 IL - 4 无法与受体结合,从而阻断了后续的信号传导,抑制了这些免疫反应。
              • 治疗药物例如度普利尤单抗(Dupilumab)可以显著改善特应性皮炎患者的瘙痒、皮肤炎症和皮肤屏障功能。对于中重度特应性皮炎患者,使用度普利尤单抗联合外用糖皮质激素等治疗方法,可以有效减少疾病的复发率,提高患者的生活质量。

              技法3. 靶向信号通路
              • JAK-STAT通路
                • 作用机制:JAK/STAT 信号通路在免疫细胞的活化和细胞因子的信号传导中起着重要作用。在自身免疫性疾病中,该信号通路的异常激活可以导致炎症反应和组织损伤。
                • 治疗靶点:JAK 抑制剂可以抑制 JAK/STAT 信号通路的激活,减少炎症反应。例如,托法替布(Tofacitinib)、巴瑞替尼(Baricitinib)等 JAK 抑制剂已被用于治疗类风湿关节炎等疾病。
                • NF-κB通路
                  • 作用机制:NF-κB 信号通路在免疫细胞的活化和炎症反应中起着关键作用。在自身免疫性疾病中,该信号通路的异常激活可以导致炎症反应和组织损伤。
                  • 治疗靶点:NF-κB 抑制剂可以抑制 NF-κB 信号通路的激活,减少炎症反应。例如,硼替佐米(Bortezomib)是一种 NF-κB 抑制剂,已被用于治疗多发性骨髓瘤等疾病,也可能对某些自身免疫性疾病有治疗作用。
                  技法4. 靶向补体系统
                    • 作用机制:补体系统在自身免疫性疾病中也起着重要作用。补体激活可以导致炎症反应和组织损伤。
                    • 治疗靶点:抗补体抗体可以抑制补体系统的激活,减少炎症反应。例如,依库珠单抗(Eculizumab)是一种抗 C5 抗体,用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症等疾病,也可能对某些自身免疫性疾病有治疗作用。Ravulizumab与依库珠单抗类似,也是一种 C5 抑制剂,通过长效作用机制减少补体介导的组织损伤,用于治疗 PNH 和 aHUS。Danicopan是一种口服的补体因子 D 抑制剂。通过抑制因子 D,可以减少补体系统的过度激活。目前正在进行临床试验,用于治疗 PNH 和 C3 肾小球病等自身免疫性疾病。Iptacopan(LNP023)选择性地抑制补体因子 B,阻断补体替代途径的激活。在 C3 肾小球病等疾病的治疗中显示出潜力。
                    技法5. 靶向细胞黏附分子
                      • 作用机制:细胞黏附分子在免疫细胞的迁移和炎症反应中起着重要作用。在自身免疫性疾病中,细胞黏附分子的异常表达可以导致免疫细胞的浸润和炎症反应。
                      • 治疗靶点:抗细胞黏附分子抗体可以抑制免疫细胞的迁移,减少炎症反应。例如,那他珠单抗(Natalizumab)是一种抗 α4 整合素抗体,用于治疗多发性硬化症等疾病。

                        穿针引线,不为穷尽。



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