近期，发表于Science Advance上的一篇文章指出，一种此前在临床研究中用于杀死癌症患者肿瘤细胞的药物也可以用于挽救外周动脉病变（PAD）患者的肢体。PAD和中风以及心脏病类似，病因来自于患者腿部静脉血管遭到血栓堵塞，很容易因为长期供血不足，导致下肢缺血，甚至需要手术截肢。在面临患者需要截肢这一情景下，并没有太多手术以外的好方法。早期药物开发试图用VEGF等血管生长因子来产生治疗性血管，但问题是这些新发育血管常常伴有血管发育不良，发育紊乱，互相渗透的情况。而在这里，研究人员发现，由于缺血时稳定微血管的生成是由内皮细胞衍生的TRAIL介导的，所以在小鼠模型中，采用激动性TRAIL-R2（DR5）抗体Conatumumab可以有效地治疗PAD。DR5（Death Receptor 5），也被称为肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2（Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptor 2，TRAIL-R2）属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的一员。理论上，当TRAIL（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）或抗DR5的激动性抗体与肿瘤细胞上的DR5特异性结合时，可激活细胞死亡信号转导通路，从而特异性地杀死肿瘤细胞。这一机制使得DR5在肿瘤治疗中具有潜在的应用前景。然而，实际应用时发现，Conatumumab以及其他针对DR4或DR5的单克隆抗体药物，如Mapatumumab、Lexatumumab(HGS-ETR2)、Tigatuzumab (CS-1008)、Drozitumab (PRO95780/ apomap) 及LBY-135等等，在过去的研究中因没有明显抗肿瘤活性而止步于Ⅰ或Ⅱ期临床试验。这可能是由于这些二聚体化的抗体药物不能使DR4或DR5受体三聚化，或者药物自身结构不稳定、在体内的半衰期太短等原因导致的。不过此前在癌症中失败的经历，并没有妨碍这次在心血管中的应用。早先的研究就发现，动脉粥样硬化疾病患者体内TRAIL水平降低，且循环中TRAIL水平可预测冠状动脉疾病、心力衰竭和急性心肌梗死的不良预后，但其在PAD中的作用尚不清楚。研究人员在研究之前估计，血浆中约30%的TRAIL来源于骨髓起源的细胞。但现在的研究表明，循环中约60%的TRAIL由内皮细胞产生，但在高危PAD患者中受到抑制。内皮细胞的稳态与PAD直接相关，内皮细胞功能障碍会使得PAD进展到各个阶段。而生理剂量的TRAIL则能够保护内皮细胞免于死亡，降低内皮细胞的反应性，并改善内皮细胞对氧化损伤的完整性。（机制如下图所示）与健康同龄个体相比，PAD患者的内皮细胞和毛细血管中Trail mRNA表达减少，这给了研究人员用相关抗体继续进行后续实验的动力。虽然具体靶标机制还并不明了，但在小鼠的临床前研究中，激活TRAIL-R可恢复肢体坏死小鼠的血液灌注、血管化和血管稳定性。体外研究也表明，Conatumumab可在体外刺激从PAD患者体内分离的血管中的血管生成芽生（新的血管芽）。总的来说，TRAIL-R2激动剂治疗可能是一种通过改善血管功能和促进稳定微血管网络来增加肢体血管通畅性的可行方法，这对于PAD患者而言可能是改变生活质量的潜在结果。Siân P. Cartland et al.,The generation of stable microvessels in ischemia is mediated by endothelial cell derived TRAIL.Sci. Adv.10,eadn8760(2024).DOI:10.1126/sciadv.adn8760
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