肿瘤能募集Treg等免疫抑制细胞，同时驱动肿瘤特异性的CD8+ 效应T细胞的功能失调，所形成的T细胞耗竭(Tex)也被认为是肿瘤特征之一。
Tex细胞在功能上有别于效应T细胞(Teff)和记忆T细胞(Tmem)，其特点是效应功能丧失，抑制性受体(IRS)表达增高且持续，表观遗传和转录谱改变，代谢方式改变。
不同阶段的耗竭T细胞
现在已经确定CD8+ T细胞的耗竭是一种渐进的过程，有研究将其分为四阶段发育框架。对于TME抑制而言，在这里可以重点强调其中两个重要的不连续的阶段：
pTex：祖细胞耗竭T细胞(progenitor exhausted T cell,pTex)。由转录因子TCF-1维持，受到PD-1受体控制，并具有自我更新能力，主要不具有抑制表型。
tTex：终末分化的耗竭T细胞(terminally exhausted T cells,tTex)。共表达PD-1和TIM-3，具有典型的衰竭特征和抑制表型，如多功能细胞因子的丧失、增殖能力低下和TOX蛋白表达升高。tTex被认为与抗PD-1治疗的不良预后相关。
因此，在对抗PD-1等免疫疗法反应更强烈的肿瘤中，其往往含有的是抑制作用较小的耗竭T细胞pTex，而耐药模型则更多含有tTex。
目前有看法认为，耗竭T细胞的反应性降低是一种在持续刺激的情况下限制或抑制免疫病理的补偿机制。因此，tTex存在于许多慢性病理环境和一些动态平衡免疫过程中。
在这两种情况下，T细胞耗尽是为了耐受持续抗原暴露的T细胞。在妊娠期胎盘中也观察到这一现象。因此，Tex可能是机体为了在发育过程中控制在各种病理状态下出现的持续T细胞激活的一种程序。
不过目前尚不清楚抗肿瘤免疫重新刺激无效是否仅仅是由T细胞功能丧失造成的。
tTex对TEM免疫细胞的“改造”
采用的体内模型为侵袭性的、免疫治疗耐药的B16-F10黑色素瘤株C57BL6小鼠。
tTex细胞在CD8+TIL中的调节功能：
随着CD8+ T细胞的终末耗竭和促炎功能发展，tTex细胞倾向于上调与Foxp3+ CD4+ 免疫抑制型Treg细胞相关的效应分子基因，例如神经抑制素1(Nrp1)、IL-2Rα、Fas配体(Fasl)、CD39(Entpd1)、CTLA4和LAG3等等。
tTex细胞还上调了与肿瘤内Treg细胞相同的更广泛的转录特征。在TME中，CD4+ Treg细胞和CD8+ tTex细胞在转录编程上存在一定的重叠，这可能支持耗竭CD8+T细胞在终末分化时向抑制表型的转变。
体外实验显示：从不同TME中分离出来的tTex细胞始终显示出可测量的体外免疫抑制，而pTex则没有；然而，并不是每个TME都能产生具有功能抑制特性的PD-1hi Tim-3+ tTex细胞。
tTex细胞抑制功能依赖CD39表达：
Foxp3+ CD4+ Treg细胞和一部分耗竭T细胞具有相似的代谢特征，并在细胞表面表达许多相同的蛋白质。因此研究人员假设：如果耗竭T细胞“看起来”像Treg细胞，那么它们的“行为”也可能像Treg细胞。
Foxp3+ CD4+ Treg细胞中包含三种较主要的抑制机制：
分泌IL-10
通过CD39产生腺苷
直接细胞毒性
对于tTex造成的免疫抑制，小鼠缺失IL-10不会干扰肿瘤生长，IL-10中和抗体也不能中和tTex细胞介导的抑制。
同时，体外模型中，CD8+ tTex细胞也不会通过直接细胞裂解毒性来增强免疫抑制。细胞活力越高， tTex细胞的抑制作用似乎更加明显。
最后发现，CD39是tTex细胞抑制功能所必需的。tTex中更高的CD39表达与抑制能力的增强相关。
其抑制机制可能在于：CD39过表达能够限制局部T细胞活化。CD39过表达的T细胞中，TCR信号通路会减少，对细胞因子的产生有影响。
与正常T细胞相比，过表达CD39的T细胞显示细胞因子的产生显著减少，增殖相应减少；
然而，当对照转导的T细胞与CD39过表达的T细胞一起培养时，对照T细胞与单独CD39过表达的T细胞相比，细胞因子的产生和增殖损失相当，这表明强制CD39表达足以在体外生成的Teff细胞中发挥抑制功能。
tTex抑制功能的可塑性：
TCR刺激对tTex细胞抑制的调节：当用抗CD3刺激培养物(涉及tTex细胞和应答细胞的TCR)时，观察到多克隆瘤内tTex细胞介导的抑制；当绕过TCR信号刺激时，tTex细胞介导的抑制消失。
低氧对tTex细胞抑制的调节：低氧是快速生长的实体肿瘤的一个明显特征。在工程肿瘤模型中或通过已建立的药物方法减少肿瘤低氧可降低表面CD39的表达和耗尽的T细胞抑制的效力。
肿瘤缺氧通过升高CD39的表达来强制执行tTex细胞的抑制功能。
持续TCR刺激和缺氧(CS+H)暴露的组合导致CD39表达明显高于单独的刺激。
Tex细胞对环境极其敏感，一旦暴露在缺氧等信号中，它们就会获得一种程序，使它们能够主动抑制附近的效应性T细胞，从而有利于肿瘤发展。这一机制可能是为了防止对持续刺激导致兴奋反应等病理性免疫所引起的组织损伤。
小结
尽管耗竭T细胞的免疫功能不佳，但它们仍然大量存在于TME中，因此如果能够利用Tex，则有可能重塑TME。
表达CD39的tTex细胞能够抑制体内肿瘤特异性T细胞群。TME中，CD39则特异性地表达在tTex上，因此这或许是一个可考虑的靶点。
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