“消费”诺奖

近日，2024年的诺贝尔医学或生理学奖颁给了发现microRNA的维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），本文就将汇总一些诺奖转化Biotech技术路线和研发现状。

microRNA（以下简称miRNA）的定义是在动物细胞内发现的内源性非编码RNA，长度相对较短，是参与RNAi机制中的一环：特定RNA分子（如siRNA和miRNA）通过与其目标mRNA部分互补结合，抑制mRNA的翻译或诱导其降解，从而调节基因的表达水平。

图：MiRNA 生物发生途径和治疗干扰方式 来源：doi.org/10.1038/s41573-021-00219-z

miRNA在许多生物过程中起着不可或缺的作用，包括免疫反应、细胞周期控制、新陈代谢、病毒复制、干细胞分化和人类发育。

然而实际开发时，miRNA就会面临很多问题，人体内的miRNA各自功能复杂多样化，每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNA也可以调节同一个基因。考虑到针对特定基因的特异性非常差，药物开发中远不如siRNA和ASO好用，安全性问题往往频繁出现。因此采用RNAi机制的药物开发上，更多的是采用ASO和siRNA等另一类小核酸药物。

目前作为冷门研发项目，miRNA药物管线开发主要集中在miRNA模拟物或靶向miRNA的抑制剂上。不过不管如何，下文的一些企业，曾经开发过或者仍然在坚持开发miRNA，在这一领域的探索值得敬佩。

Regulus的历程就能体现出miRNA药物开发的不易，当然这家公司也是这轮诺奖股价概念的受益者。

这家公司曾经开发出一款anti-miR-122药物RG-101，这是第一款进入临床的miRNA药物，结合了chemistry 2.5、Alnylam的GalNAc缀合物和Regulus的化学技术三大技术而成，

所靶向的miR-122是一种肝脏特异性miRNA，在肝脏代谢中具有相关功能，也是丙型肝炎病毒复制的重要宿主因子。临床用于治疗HCV（丙肝），I期临床效果优异，然而在II期临床中安全性问题意外出现，RG-101引起了胆红素症，因此被迫放弃开发。

该公司还开发了抗miR-21疗法RG-012，用于治疗Alport综合征(纤维化肾病)，2018年时被授权给了赛诺菲。miR-21已被证明在Alport综合征中上调。临床前研究表明，施用抗miR-21可通过降低肾纤维化的进展速度来显著缓解肾衰竭。然而，2022年7月，该药物针对alport综合征的II期临床试验被终止。该公司是在一项中期分析显示，与安慰剂相比，使用RG-012治疗并不能明显改善肾功能。

另外，这家公司一直在试图用miRNA疗法治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）。ADPKD由PKD1或PKD2基因突变引起，PKD1和PKD2基因突变会破坏其编码蛋白polycytin-1 (PC1)和polycytin- 2 (PC2)在肾小管上皮中的正常功能，最终导致肾囊肿增生破坏原有肾脏细胞。研究发现miR-17 miRNA家族在人鼠ADPKD中上调，而在小鼠模型中缺失或抑制miR-1可以减弱小鼠的囊肿生长。

这家公司开发了miR-17寡核苷酸药物RGLS4326，然而I期临床和临床前开发都遇到问题，RGLS4326在临床前毒理研究中测得的最高剂量下出现的脱靶效应，会影响神经系统，而实际进入I期临床压低剂量后就发现治疗剂量和持续时间都非常短，显然没有太大的治疗窗口。因此公司放弃了RGLS4326转而开发下一代更优的RGLS8429，目前I期临床数据不错，在今年第一季度获得1亿美元融资。

Mirna Therapeutics可以说是比较倒霉的，Mirna Therapeutics开发了MRX34，是miR-34a mimic，设计用于模拟肿瘤抑制因子miR-34a的活性，该抑制因子被封装到脂质体配制的纳米颗粒(NOV40)中，用于治疗晚期实体瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌和肾癌。

早期数据临床前还不错，，然而，I期临床发生了5例严重的治疗相关免疫副作用，4例发生死亡，疗效也不尽如人意，试验结束时只有3名患者获得了持续的确认的部分缓解，因此临床研究被关闭。在此之后，MiRNA Therapeutics于2017年停止运营，并同意与Synlogic Inc合并。

Curamir Therapeutics是石溪大学文艺复兴医学院Jingfang Ju教授科研成果的转化。他和他的同事开发了一项miRNA技术开发平台。目前该公司仍然处于隐身状态，目前可知该公司可能拥有一款miR-129模拟物管线来针对结直肠癌的5-氟尿嘧啶耐药。

纳斯达克上市企业Abivax并未从此轮诺奖概念中受益，股价从10月初的11.5美元左右一路下跌到近期的9.6美元左右。

该公司核心管线是obefazimod，有可能增强单一miRNA miR-124的表达，最开始试图开发HIV，但后来发现该药物似乎对HIV患者中出现的胃肠道粘膜损伤有保护作用，因此拿来开发胃肠道炎症疾病，目前单药疗法已经进入III期临床，因为机制和现有疗法并不重合，联用潜力是非常巨大的。

Viridian Therapeutics原名miRagen，在身为miRagen的时候该公司先后开发了多款基于miRNA的疗法，同时也兼有miRNA诊断。

例如：MRG-106：MRG-106是一种基于LNA的miR-155的拮抗剂。

MRG-110: MRG-110是miRNA-92a的合成拮抗剂，由MiRagen Therapeutics与Servier合作开发，用于治疗缺血性疾病，如心力衰竭。

MRG-201：一种合成的RNA寡核苷酸，靶向并激活miR-29，miR-29已被证明可以抑制纤维化。

MGN-1374：是一种8聚体LNA ASO，旨在特异性靶向miR-15家族，旨在治疗心肌梗死后的重塑。

然后后来出于商业战略，该公司选择战略重组，被Viridian Therapeutics借壳上市后转而去开发Viridian Therapeutics的眼部和自免管线。该公司原先的管线则基本因为商业战略问题停止临床。

EnGeneIC的疗法TargomiRs倒是不单纯是miRNA，而是混合物。TargomiRs由微细胞包含的miR16模拟物和抗EGFR双特异性抗体组成，以靶向表达EGFR的癌细胞。由于miR-15/16与胸膜间皮瘤的肿瘤抑制因子哟管，因此此前曾试图用于复发性恶性胸膜间皮瘤二线或三线治疗，在低剂量全身给药TargomiRs后，5%的患者表现出部分反应，68%的患者表现出稳定的疾病，27%的患者表现出进行性疾病，但出现了剂量限制性毒性，如过敏反应、炎症和心脏事件，因为剂量限制性毒性，该疗法开发就此放弃。

该公司现有疗法还是主要集中在载体囊泡方面。

Cardior Pharmaceuticals在今年5月被诺和诺德以11亿美元收购，该公司本身开发了一款miRNA132 (miR-132)的抑制剂CDR132L，旨在停止和逆转有害心脏重塑的发展。

CDR132L可以选择性阻断异常的miR-132水平，使得细胞病理学逆转和心肌细胞正常功能的恢复，有助于改善心力衰竭患者的心脏收缩和舒张功能。目前处于II期心衰研究。

有趣的是，CDR132L的设计还是水溶性，可以用于肠胃外和皮下注射。该公司除了CDR132L还另外有两款非编码RNA管线。

命码生物有一款靶向miR214的小核酸管线，该公司由南京大学生命科学院院长张辰宇教授创立，依据张辰宇教授发现“细胞外微小核糖核酸稳定存在，具有独特的生物学功能”的科学规律而进行科研转化。

参考来源：

Seyhan, A.A. Trials and Tribulations of MicroRNA Therapeutics. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 1469. https://doi.org/10.3390/ijms25031469