OX40

健康 2024-10-08 08:16 上海

作为重要的共刺激分子，OX40/OX40L被寄予厚望，希望能够在肿瘤免疫治疗取得突破，但并不成功。和很多分子一样，换个思路，从激动换到阻断，可以从肿瘤切换到自免，反而突破了。一旦突破了，面对自免的巨大市场，相信很多Biotech会蜂拥而至。

Amgen的Rocatinlimab（OX40抗体）抑制病理性T细胞，在特异性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）三期临床取得阳性结果。

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OX40-OX40L

作为共刺激分子，OX40-OX40L信号通路是适应性免疫反应的重要调控器。

OX40表达

抗原刺激导致初始CD4+和CD8+T细胞的激活，从而诱导OX40 的瞬时表达。OX40主要表达在活化的T细胞上，在初始T细胞群上不表达。促炎细胞因子（IL-1、IL-2、IL-4和TNF-α）可进一步促进OX40在活化的T细胞上的表达。

此外，OX40的表达也可能发生NKT细胞、NK细胞和中性粒细胞等。

OX40L表达

作为配体，OX40L可以在活化的B细胞、cDCs、pDCs、朗格汉斯细胞和巨噬细胞上被诱导表达，以响应促进抗原提呈细胞（APC）激活和成熟的因子信号。

OX40L的表达主要发生在专业的APC上，也可在2型先天淋巴样细胞（ILC2）和非淋巴细胞（内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和肥大细胞）上表达。

OX40-OX40L的相互作用，诱导效应CD4+和CD8+ T细胞群的克隆扩增，上调促炎细胞因子的表达，促进记忆T细胞的生成。

OX40L-OX40信号

OX40-OX40L蛋白通过激活PI3K通路产生信号转导级联传导，随后引起下游Akt的激活。PI3K-PKB/Akt在促进T细胞增殖、分化和存活中发挥着不可或缺的作用。

OX40-OX40L信号通路也通过NF-κB途径促进T细胞存活，从而刺激细胞内抗凋亡蛋白的产，也有助于T细胞存活。

OX40L-OX40与AD

特应性皮炎(Atopic dermatitis，AD)是最常见的炎症性皮肤病，以慢性全身炎症为特点，持续瘙痒，皮肤发红、开裂和/或干燥，反复发作。美国成人发病率约7%，儿童发病率约13%，成人约50%为中到重度，儿童则为约三分之一为中到重度。伴发心血管，精神疾患（抑郁，焦虑，睡眠障碍等），以及其他疾病。

在AD，OX40和OX40L是一个关键的免疫病理信号。

皮肤屏障功能障碍是激活CD4+ T细胞以及OX40- OX40L的关键第一步。

皮肤屏障的破坏，允许外来抗原通过皮肤进入体内，从而启动TH2细胞免疫。此外，上皮细胞的损伤，会诱导促炎细胞因子（IL-25，IL-33和TSLP等）和趋化因子的产生。其中，TSLP主要诱导APCs上OX40L的表达；表达OX40L的APCs促进CD4+ T细胞的激活和OX40在T细胞上的表达。IL-25和IL-33产生驱动2型炎症的细胞因子，并进一步上调OX40L的表达。激活的CD4+ T细胞上的OX40L与OX40的结合，驱动了效应T辅助细胞群的增殖，主要是TH2细胞，它们产生与早期AD发病机制有关的细胞因子，如IL-4和IL-13等。

OX40在其他活化T辅助细胞群（TH1、TH17和TH22）中表达，促进急性炎症状态向慢性炎症状态的转变。OX40的最大表达通常发生在抗原刺激后的1-4天内。这种时间关系使得OX40同时参与了AD炎症的急性期（第1-3天）和慢性期（72小时后）。

除了促进T细胞的分化和增殖外，OX40-OX40L通路还有助于记忆T细胞的生成。许多效应T细胞在免疫反应后发生凋亡；然而，OX40-OX40L信号通路，上调抗凋亡分子，介导效应T细胞向静息记忆T细胞转变，长期存活。

参考资料

Amgen：https://investors.amgen.com/static-files/a7119a35-06de-497e-ba75-146404c54d95

OX40, OX40L and Autoimmunity: a Comprehensive Review，Clin Rev Allergy Immunol. 2016 Jun;50(3):312-32. doi: 10.1007/s12016-015-8498-3.

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2OTczNjI0OQ==&mid=2247522444&idx=1&sn=66b5fb3f9f89ddf36a4f6e8549da7640

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