一、知识点精粹
概述
重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种神经—肌肉接头间传递功能障碍的自身免疫性疾病。主要临床表现为受累骨骼肌易疲劳，晨轻暮重，休息和使用胆碱酯酶抑制剂后症状可缓解/减轻/恢复，具有缓解与复发倾向。多侵犯眼外肌、咀嚼肌、吞咽肌和呼吸肌。
临床类型主要有成人重症肌无力、儿童重症肌无力、新生儿重症肌无力与危象。其中成人重症肌无力包括单纯眼肌型、延髓肌型、全身肌无力型、脊髓肌无力型与肌萎缩型；危象包括肌无力危象、胆碱能危象与反拗性危象。
肌疲劳试验阳性，应考虑重症肌无力的可能；或新斯的明试验阳性，若为阴性则可做重复神经电刺激提示波幅递减现象，单纤维肌电图提示颤抖增宽和抗AChR抗体滴度增高者，可明确重症肌无力的诊断。
胆碱酯酶抑制剂是治疗重症肌无力的基本药物，常用的药物有新斯的明、溴吡斯的明等，应强调个体化用药，原则上以不良反应最小、改善肌力效果最好为标准。其他治疗包括使用免疫抑制剂、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白等。
应警惕危象的发生，危象是重症肌无力患者由于药物使用不当、感染、分娩和手术等诸多因素所导致的呼吸肌无力而不能维持换气功能的危急状态，是重症肌无力患者死亡的常见原因。处理：不管何种类型的危象，保证呼吸道通畅是首要措施，同时给予足量和适当的抗菌药物控制呼吸道感染，但在抗生素选择时应避开氨基糖苷类。绝大多数危象患者应暂时停用胆碱酯酶抑制剂。
肌无力综合征又称“Lambert—Eaton综合征（LEMS）”，是一种突触前膜乙酰胆碱（ACh）释放异常导致的类似重症肌无力临床表现的综合征，多与恶性肿瘤有关，尤其是小细胞肺癌，亦可为自身免疫疾病。与肿瘤相关者发病年龄多在40岁以上，不相关者多在20～40岁。其确诊依赖于肌电图的特征性表现，即高频重复电刺激、病肌持续收缩15秒及寒冷状态下动作电位波幅明显增高，而低频重复电刺激时电位波幅明显降低。
重症肌无力的分型
任何年龄均可患病，我国14岁以下起病者占所有重症肌无力病例的47.8%，20～30岁发病者以女性多见，常伴胸腺增生，中年以后发病者多为男性，常伴胸腺瘤和其他自身免疫性疾病。
按受累范围和严重程度，成人重症肌无力有两种常用的分型：
1.Osserman 改良法分型
（1）Ⅰ型：眼肌型，症状主要是单纯眼外肌受累，表现为一侧或双侧上睑下垂，有复视或斜视现象。肾上腺皮质激素治疗有效，预后好。
（2）Ⅱ型：全身型，累及一组以上延髓支配的肌群，病情较Ⅰ型重，累及颈、项、背部及四肢躯干肌肉群。据其严重程度可分为Ⅱa与Ⅱb型。Ⅱa型：轻度全身型，常伴眼外肌无力，无咀嚼、吞咽及构音障碍，下肢无力明显，登楼抬腿无力，无胸闷或呼吸困难等症状。对药物反应好，预后较好。Ⅱb型：中度全身型，明显全身无力，生活尚可自理，伴有轻度吞咽困难，时有进流质不当而呛咳，感觉胸闷，呼吸不畅。
（3）Ⅲ型：急性暴发型或重症激进型，起病快，进展迅速，常数周就可出现严重全身肌无力和呼吸肌麻痹。药物治疗不理想，预后不良。
（4）Ⅳ型：迟发重症型，起病隐匿，缓慢进展，药物治疗不理想。2年内逐渐由I型、Ⅱ型发展出现延髓麻痹和呼吸肌麻痹。药物治疗差，预后差。
（5）V型：肌萎缩型，起病6个月出现肌肉萎缩，生活不能自理，吞咽困难，食物误入气管而由鼻孔呛出。口齿不清或伴有胸闷气急。因长期肌无力而出现继发性肌萎缩者不属于此型。病程反复2年以上，常由Ⅰ型或Ⅱ型发展而来。
2.美国重症肌无力基金会（MGFA）分型
重症肌无力的并发症
1.重症肌无力危象
是指肌无力突然加重，特别是呼吸肌（包括膈肌、肋间肌）及咽喉肌的严重无力，导致呼吸困难，喉头与气管分泌物增多而无法排出，需排痰或人工呼吸。多在重型肌无力基础上诱发，伴有胸腺瘤者更易发生危象。如果不及时抢救，即可危及患者生命。
危象可分为3种：
（1）肌无力危象：为疾病本身肌无力的加重所致，此时胆碱酯酶抑制剂往往药量不足，加大药量或静脉注射腾喜龙（依酚氯铵）后肌力好转。常由感冒诱发，也可发生于应用神经—肌肉阻滞药（如链霉素）、大剂量皮质类固醇及胸腺放射治疗或手术后。
（2）胆碱能危象：是由于胆碱酯酶抑制剂过量，使ACh免于水解，在突触积聚过多，表现胆碱能毒性反应；肌无力加重、肌束颤动（烟碱样反应，终板膜过度除极化）；瞳孔缩小（于自然光线下直径小于2mm）、出汗、唾液增多（毒蕈碱样反应）、头痛、精神紧张（中枢神经反应）。注射腾喜龙无力症状不见好转，反而加重。
（3）反拗性危象：对胆碱酯酶抑制剂暂时失效，加大剂量无济于事。
2.重症肌无力常见伴发疾病
（1）胸腺疾病：胸腺是机体免疫中的重要器官，与重症肌无力有很大关系。临床上，90%重症肌无力患者有胸腺异常，约有70%患者伴发胸腺增生，10%～15%患者伴发胸腺瘤。许多重症肌无力患者胸腺切除术后症状明显改善。
（2）甲状腺疾病：甲亢和重症肌无力可先后或者同时发生；眼肌和四肢无力是最常见的主诉。可在患者体内检测到乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺微粒体抗体(TmAb).
重症肌无力鉴别诊断
1.伴有口咽、肢体肌无力的疾病：如肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、神经症或甲亢引起的肌无力、其他原因引起的眼肌麻痹。眼肌痉挛偶见伴有轻度眼肌无力，但其眼睑闭合力弱涉及上、下眼睑。这些疾病根据病史、神经系统检查、电生理检查和新斯的明试验不难与重症肌无力鉴别。
2.兰伯特-伊顿综合征（Lambert-Eaton综合征）：多数50岁以后起病，男性多见；多伴发肿瘤，以小细胞型肺癌最多见；主要是四肢近端的躯干肌肉无力，下肢症状重于上肢；消瘦和易疲劳，行动缓慢。肌肉在活动后即感到疲劳，但如继续进行收缩则肌力反而可暂时改善；偶见眼外肌和延髓支配肌肉受累；约1/2病例有四肢感觉异常、口腔干燥、勃起功能障碍；胆碱酯酶抑制剂治疗无效。腱反射减弱但无肌萎缩现象。而重症肌无力40岁以下女性多见；常伴胸腺肿瘤；全身肌肉均可受累，以活动最多的肌肉受累最早；肌无力晨轻午重，活动后加重，休息后减轻或消失；腱反射通常不受影响；胆碱酯酶抑制剂治疗有效。
3.药物中毒：肉毒杆菌中毒、有机磷农药中毒、蛇咬伤所引起的神经-肌肉传递障碍，用新斯的明或腾喜龙后临床症状也会改善，但这些疾病都有明确的病史。其中肉毒杆菌中毒有流行病史，其毒素作用在突触前膜，影响神经—肌肉接头的传递功能，出现骨骼肌瘫痪。
二、案例分析
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患者，男，45岁。5个月前行胸腺瘤切除术，主因“发作性双眼睑下垂1个月余，视物成双1周余”就诊于急诊，表现为晨起较轻，下午略有加重，休息后略有缓解。查体：血压：118/76mmHg，脉搏：75次/min，神志清楚，双侧眼睑下垂，反复眨眼后明显，其余查体未见明显阳性体征。
Q1.患者目前有无生命危险？最可能的诊断是什么？
思路1：患者虽仅表现为眼睑的症状，心率、血压正常，但在诊断不明的情况下，应警惕威胁生命的疾病，要密切监测生命体征及病情变化。
思路2：结合症状、体征和既往史，考虑重症肌无力（眼肌型）的可能性最大。但不除外慢性进行性眼外肌麻痹、眼咽型肌营养不良、眶内占位病变、脑干病变和甲亢等疾病，需借助辅助检查才能确诊。
Q2.疑诊为重症肌无力时，需要警惕哪些并发症的发生？
该名患者高度怀疑重症肌无力可能，要高度警惕重症肌无力危象的发生及有无伴发胸腺疾病、甲状腺疾病等。
Q3.患者需要完善哪些检查？
思路1：实验室检查
1.血、尿及脑脊液常规检查
2.甲状腺功能测定
3.乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）的测定：80%以上重症肌无力患者AChR-Ab滴度明显增加，是一项高度敏感、特异的诊断试验。临床表现典型且该抗体阳性可确诊重症肌无力。
思路2：其他检查
1.胆碱酯酶抑制剂试验：用于重症肌无力诊断和各类危象鉴别。
（1）腾喜龙试验：试验前应先对特定脑神经支配肌如提上睑肌和眼外肌进行肌力评估，对肢体肌力进行测量（用握力测定仪），重症患者应检查肺活量。腾喜龙10mg稀释至1ml，先静脉注射2mg（0.2ml），若无不良反应且45秒后肌力无提高，将剩余8mg（0.8ml）约1分钟缓慢注入。副作用包括轻度毒蕈碱样反应，如恶心、呕吐、肠蠕动增强、多汗及多涎等，可事先用阿托品0.8mg皮下注射对抗。
结果判定：多数患者注入5mg后症状有所缓解，若为肌无力危象，呼吸肌无力在30～60秒内好转，症状缓解仅持续4～5分钟；若为胆碱能危象会暂时性加重并伴肌束震颤；反拗性危象无反应。判定腾喜龙试验阳性应包括客观的肌收缩力增强、睑下垂和复视等明显减轻或消失。
（2）新斯的明试验：成人1～1.5mg肌内注射，可提前数分钟或同时肌内注射硫酸阿托品0.8mg（平均0.5～1.0mg），对抗毒蕈碱样副作用及心律不齐。
结果判定：通常注射后10～15分钟症状改善，20分钟达高峰，持续2～3小时，可仔细评估改善程度。注意事项参照腾喜龙试验。
2.肌疲劳试验（Jolly试验）
受累随意肌快速重复收缩，如连续眨眼50次，可见眼裂逐渐变小；令患者仰卧位连续抬头30～40次，可见胸锁乳突肌收缩力逐渐减弱出现抬头无力；举臂动作或眼球向上凝视持续数分钟，若出现暂时性瘫痪或肌无力明显加重，休息后恢复者为阳性；如咀嚼肌力弱可令重复咀嚼动作30次以上，如肌无力加重以至不咀嚼为疲劳试验阳性。
3.电生理检查
（1）低频重复神经电刺激（RNS）：最常用。采用低频（2～5Hz）超强重复电刺激神经干。在相应肌肉记录复合肌肉动作电位。持续时间为3秒，结果判断用第4或第5波与第1波的波幅相比较，波幅衰竭10%以上为阳性。
（2）单纤维肌电图（SFEMG）：敏感性高。使用特殊的单纤维针电极通过测定“颤抖”（Jitter）研究神经—肌肉传递功能，“颤抖”通常35微秒；超过55微秒为“颤抖增宽”，一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个或2个以上大于55微秒以及检测过程中出现阻滞则为异常。
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检查结果回报：肌电图提示重频电刺激，低频衰减大于10%，高频无递增；单纤维肌电图表现为Jitter增宽和阻滞。新斯的明试验阳性，血AChR-Ab阳性，血、尿及脑脊液常规检查均正常，甲状腺功能检查正常，重症肌无力（眼肌型）诊断明确。
Q4.下一步应如何处理？
1.诊断已经明确，转入神经内科住院治疗
2.药物治疗
（1）胆碱酯酶抑制剂治疗：治疗所有类型重症肌无力的一线药物。溴吡斯的明（每片60mg）最常用，180～540mg/d，分3～4次口服。不宜单独长期使用，以使用剂量最少、改善肌无力症状最好为原则。
（2）免疫抑制药物治疗
1）糖皮质激素：一线药物
泼尼松：成人以10～20mg/d顿服开始，每2周增加10mg，至40～50mg/d改为隔日方案，继续加大剂量1～1.5mg/（kg·d）至病情改善，在有效后维持8～12周逐渐减量。最初每个月减20mg，至隔日60mg后每个月减10mg，至隔日20mg后每3个月减5mg，至隔日10mg后维持使用。
大剂量地塞米松10～20mg/d，或甲泼尼龙500～1000mg/d静脉滴入，连用7～10天，之后改为泼尼松隔日100mg晨顿服，适用于重症肌无力危象的治疗。
2）硫唑嘌呤：常与皮质固醇类激素合用，常用剂量50mg，2次/d。
3）环磷酰胺：用于皮质固醇类激素治疗效果不佳或病情加重时，通常200mg，静脉滴注，每2～3天一次，或50mg口服，每日2～3次，总量以3g为一疗程。
4）环孢素A：通常使用3～6个月起效。50～100mg，2次/d。
5）辅助用药：螺内酯、辅酶、氯化钾等。
3.胸腺瘤术后，考虑胸腺切除效果不佳
4.血浆置换：适用于抗胆碱酯酶药物、激素疗效不佳或胸腺切除术前用药。
5.免疫球蛋白：400mg/(kg·d)，隔日1次，5次为一疗程。
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入院当天，患者突然出现呼吸困难，发病前有发热、咳痰的症状。查体：血压：110/80mmHg，脉搏：110次/min，SpO2：76%，神志清楚，双侧眼睑下垂，端坐呼吸，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，其余内科系统查体未见明显阳性体征。
Q5.此时患者出现的状况可能是什么？应给予哪些治疗？
思路：此时出现的呼吸困难高度怀疑重症肌无力危象
1.一般治疗：在监护室密切观察生命体征；呼吸支持；停用胆碱酯酶抑制剂；给予大剂量激素地塞米松10～20mg/d或甲泼尼龙10～20mg/(kg·d)；血浆置换；免疫球蛋白400mg/（kg·d），隔日1次，5次为一疗程。
2.病因治疗：区分危象的类型对治疗至关重要。腾喜龙试验因20分钟左右作用消失，故较为安全。用10mg溶于10ml生理盐水中，先静脉注射2mg，无不适再注射8mg，30秒用完；或阿托品试验以0.5～1mg静脉注射；或肌电图检查。
（1）肌无力危象的治疗：腾喜龙试验后症状先改善后加重，阿托品试验后症状加重，肌电图提示动作电位明显减少、波幅降低。甲基硫酸新斯的明1～2mg肌内注射或0.5～1mg静脉注射，好转后根据病情可2小时重复1次，日总量6mg，或1～2mg加入5%葡萄糖盐水500mg中静脉滴注。
（2）胆碱能危象的治疗：腾喜龙试验后症状加重，阿托品试验后症状减轻，肌电图提示大量密集动作电位。阿托品0.5～2mg肌内注射或静脉注射，15～30分钟重复1次，症状减轻后减量间歇使用，直至恢复，或碘解磷定400～500mg加入5%葡萄糖或盐水中静脉滴注直至肌肉松弛及肌力恢复。
（3）反拗性危象的治疗：腾喜龙试验、阿托品试验、肌电图均无明显变化。停用一切胆碱酯酶抑制剂至少3天，之后从原药的半量开始给药，同时改用或并用激素。危象解除后继续服用胆碱酯酶抑制剂，并配合其他药物治疗。
